ALZHEIMER HASTALIĞI’NIN TEDAVİSİNDE GELİŞTİRİLEN BİLEŞİKLER

Günümüzde insan sağlığında ulaşılan nokta, sadece hastaları bireysel anlamda iyileştirmek değil, aynı zamanda toplumu etkileyen kitlesel sağlık sorunlarına çok yönlü çözümler üretmek ve bunlarla mücadelede daha bilinçli toplumlar yetiştirmektir. İnsanoğlunun en önemli hedeflerinden biri, yaşamı uzatmak ve yaşam kalitesini arttırmaktır.
İnsan yaşamı uzadıkça, yaşlılığa ait sorunlar önem kazanmakta ve bu durum toplumları hem sosyal, hem de ekonomik yönden olumsuz etkilemektedir. Ortalama yaşam süresinin uzaması sağlık açısından olumlu bir gösterge niteliğinde olmasına rağmen; kronik hastalıkların ve demansın (halk arasındaki adı ile bunama) çeşitli biçimlerde ortaya çıkmasına da neden olmaktadır. Demans, günlük yaşam işlevlerinin sürdürülmesini engelleyen ilerleyici bir beyin hastalığı olup, bellek kaybı, günlük yaşamın gereksinimlerini yerine getirmede zorlanma; algılamada, toplumsal davranışların düzenlenmesinde ve duygusal tepkilerin kontrolünde bozulma gibi sık karşılaşılan belirtilerle tanımlanmaktadır.

Özellikle yaşlı popülasyonda görülen demans, geri dönüşümsüz ve ilerleyici bir durumdur. Kesin bir tedavisi olmayan demansın bir çok çeşidi arasında, Alzheimer hastalığı (Alzheimer’s Disease, AD), % 50-60 sıklıkla demansın en sık görülen tipidir1-4. Görülme sıklığı da, yaşla doğru orantılı olarak artmaktadır. İlk defa 1907 yılında ALOIS ALZHEIMER adında bir Alman doktor tarafından tanımlanan Alzheimer hastalığı; hafıza, konuşma, yön bulma, insanları tanıma, problem çözme gibi çeşitli zihinsel işlevlerin zamanla zayıfladığı, günlük işleri yerine getirme yeteneklerinin azaldığı ve davranış bozukluklarının görülebildiği ilerleyici bir beyin hastalığıdır5-7. Kronik bir hastalık olması nedeniyle uzun bir tedavi süresi olan ve mali yükü artıran Alzheimer hastalığı, kalp hastalıkları ve kanserden sonra tedavi maliyeti en yüksek hastalıklardan birisidir. Özellikle gelişmiş ülkelerde, yaşam standartlarının yükselmesi ve sağlık hizmetlerinin gelişmesine bağlı olarak yaşlı nüfusun artmasından dolayı, Alzheimer hastalığı çağımızın önemli hastalıkları arasına girmiştir.

Alzheimer hastalığı ve nedenleri
Bugün dünyada 20 milyona yakın insanın Alzheimer hastalığına yakalandığı tahmin edilmektedir. Nörodejeneratif bir hastalık olan Alzheimer hastalığının görülme sıklığı, yaş ile orantılı olarak artmaktadır. 65-70 yaşlar arası % 1.5 iken, 85 yaş sonrasında % 6’ya kadar artmaktadır8-10. Devlet İstatistik Enstitüsü’nün (DIE) rakamlarına göre; Türkiye’de yaklaşık 250.000 Alzheimer vakası bulunmaktadır. Demans vakalarının % 80’ini teşkil eden Alzheimer hastalığı (AD), ilerleyici ve hastanın günlük yaşam aktivitelerini engelleyen apati, ajitasyon, psikoz, anksiyete ve depresif semptomlarla karakterize olmaktadır.
Hastalığın sebeplerinden birisinin beyinde nörofibriler dejenerasyon sonucu meydana gelen ve 1889 yılında BELJAHOW tarafından saptanıp “senil plak” olarak adlandırılan oluşumlar olduğu düşünülmektedir11. Amiloid, dejenere nöron ve reaktif glia hücrelerinden teşekkül eden heterojen yapılar olan senil plaklar, erken yaştaki Down sendromlu hastalarda veya normal yaşlanmada da görülebilmektedir. Ancak Alzheimer hastalığında sayıları aşırı derecede artmaktadır12,13.
Ayrıca, Alzheimer hastalığını karakterize eden distrofik nöritler ve plaklar içinde bulunan apolipoprotein E (E4 alleli) de, hastalığın oluşum mekanizmalarından biri olarak gösterilmektedir14. Başlıca karaciğer tarafından sentezlenen bir plazma proteini olan apolipoprotein E, diğer proteinlerden farklı olarak merkezi sinir sisteminde astrositler, Schwann hücreleri ve oligodendrositler tarafından da sentezlenir ve beyinde lipaz aktivitesini bozarak yaşlanmaya maruz beyin bölgelerinde kolesterol ve lipit seviyesini değiştirebilir15. Alzheimer hastalığında neokorteks incelendiğinde; presnaptik terminal dansitesinde % 45 azalma ve frontal, temporal bölgelerde kortekste apolipoprotein E’ye bağlı olarak önemli ölçüde sinaptik kayıp olduğu tespit edilmiştir16.
Alzheimer hastalığının diğer bir sebebinin de, beyindeki kolinerjik kayıp olduğu gösterilmiştir. Kolinerjik kavşak ve sinapslardan salınan asetilkolin miktarının Alzheimer hastalarında azaldığının saptanması ile, 1970’lerde asetilkolini hidroliz yoluyla parçalayan bir enzim olan asetilkolinesterazın inhibe edilerek asetilkolin miktarının artırılması şeklinde bir yaklaşım ortaya çıkmıştır17,18. 1940’larda, asetilkolinesteraz ve bütirilkolinesteraz olmak üzere iki tip kolinesteraz enzimi olduğu keşfedilmiştir. Bunlardan asetilkolinesteraz enzimi, vücutta merkezi ve periferal, kolinerjik ve adrenerjik, sinir ve kas dokusunda, eritrositlerde ve plasental dokuda; bütirilkolinesteraz ise karaciğer ve plazma dahil bir çok doku ile merkezi ve periferik sinir sisteminde daha yaygın olarak bulunmaktadır19. Son zamanlarda yapılan araştırmalarda, bütirilkolinesteraz miktarının, Alzheimer hastalarının beyinlerinde normal beyinlerden daha fazla olduğu belirlenmiştir20. Dolayısıyla, bütirilkolinesteraz inhibisyonunun da asetilkolinesteraz inhibe eden ilaçlarla doğrudan ilgili olabileceği düşünülmektedir.
Bu enzimlerin dışında, düşünülen diğer bir enzim de, serin proteaz tipi bir enzim olan prolil endopeptidazdır21. Öğrenme ve hatırlama sürecinde etkili olduğu kabul edilen vazopressin, P maddesi ve tirotropin-salıcı hormon (TRH) gibi prolin taşıyan nöropeptitleri hidroliz ettiği düşünülen prolil endopeptidazın, Alzheimer, majör depresyon ve şizofreni gibi nöropatolojik hastalıklarda, miktarının aşırı derecede arttığı bulunmuştur22.
Günümüzde Alzheimer hastalığının tedavisinde asetilkolinesteraz inhibitörleri, belirli bir başarı oranının elde edildiği tek ilaç grubudur. Normal-yaşlı kontrollerle Alzheimer hastaları arasında beyindeki asetilkolin düzeyleri arasındaki farkın % 50 civarında olduğu hesaplanmıştır23.
Beyindeki kolinerjik sistemin bozulması ile bellek arasındaki ilişkiye dayanılarak, asetilkolinesteraz inhibitörleri (antikolinesterazlar) tedavide en etkili ilaç grubu olarak kullanılmaktadır. Antikolinesteraz ilaçlar, merkezi sinir sisteminin önemli bir nöromediyatörü olan asetilkolini hidroliz eden ve dolayısıyla miktarının azalmasına sebep olan asetilkolinesteraz enzimini inhibe ederek, hastanın davranış bozukluklarında anlamlı bir gerileme sağlamaktadır24. Asetilkolin iki sinir hücresi arasındaki iletişimi sağlayan bir nörotransmitterdir. Asetilkolinesteraz (AChE) tarafından asetilkolin hidroliz edildiğinde, sinirler arasındaki geçiş sona ermektedir. Hafıza kaybı ile ilgili hastalıklarda asetilkolinin çok kısa sürede parçalandığı tespit edilmiştir. Asetilkolini parçalayan enzimin inhibe edilmesiyle sinirler arasındaki geçişin kuvvetlendiği tespit edilmiştir.

Alzheimer tedavisinde geliştirilen bileşikler
Geleneksel halk ilaçları, yıllar boyunca nesilden nesile aktarılarak varlığını sürdüren ve halkın çeşitli hastalıkların tedavisinde yararlandığı doğal kaynaklı ilaçlardır. Bunların çoğunu bitkisel kökenliler oluşturur. Dünyanın bir çok bölgesinde, geleneksel halk ilaçları üzerindeki bilimsel araştırmalar modern ilaç araştırmaları için önemli ve yararlı bir kaynak oluşturmaktadır. İlaç geliştirmenin, çok uzun ve pahalı bir süreç olduğu göz önüne alındığı zaman ilk aşamada halk ilaçlarının değerlendirmeye alınması doğru bir yaklaşım olacaktır. Bu amaçla, halk ilaçlarının etkinlik ve güvenilirliklerinin bugünkü bilimsel yöntemlerle kanıtlanması gerekmektedir. Bu bitkilerden hareketle, aktivite-yönlendirmeli izolasyon çalışmaları yapılarak, aktiviteden sorumlu bileşik/bileşiklerin tespit edilmesi ile tedavide kullanım alanına sahip ilaç adayları belirlenebilecektir.
Buna en güzel örneklerden biri, Çin’de halk arasında hafıza kaybı ve unutkanlığa karşı yüzyıllardır kullanılan bir bitki olan Lycopodium serratum (Thunb.) Trev.’dan (syn. Huperzia serrata Thunb.) (Lycopodiaceae) (Qian Ceng Ta) izole edilen, çok güçlü ve geri dönüşümlü antikolinesteraz etkiye sahip olduğu tespit edilen Huperzin A’dır25. Ayrıca toksisite ve yan etkilerinin çok düşük, tedavi edici etkinliği ve oral biyoyararlanımının oldukça yüksek olduğu belirlenen huperzin A’nın total sentezi de tamamlanmış olup, Çin Halk Cumhuriyeti’nde klinikte gönüllüler üzerinde denenmektedir. Huperzin A’dan hareketle hazırlanan çeşitli türevlerin asetilkolinesteraz inhibitör etkisi ise huperzin A’nın düzeyine erişememiştir. Huperzin A, AChE yanında bütirilkolinesterazı da geri dönüşümlü olarak inhibe ettiği için, klinik çalışmalarda potansiyel bir ilaç adayı olabilecektir.
Diğer bir örnek ise, Avrupa’da halk arasında yine hafıza güçlendirici olarak kullanıldığı bildirilen bazı Salvia türleridir. Bu bitkilerin in vitro ve in vivo olarak güçlü ve geri dönüşümlü asetilkolinesteraz etkiye sahip olduğu ve aktiviteden sorumlu bileşiklerin monoterpen yapısında oldukları bulunmuştur26.
Özellikle gelişmiş ülkelerde, yükselen yaşam standartları sonucu artan yaşlı popülasyonun en sık karşılaştığı hastalıklardan birisi olan Alzheimer hastalığının tedavisinde, asetilkolinesteraz inhibitörü aktiviteye sahip olmamalarına rağmen, Gingko biloba ve Panax ginseng de kullanılmaktadır. Bu bitkilerin Alzheimer tedavisindeki etki mekanizmaları tam olarak açıklanamamakla birlikte, beyindeki nörofibriler hasarı önlemek suretiyle antioksidan (serbest radikal süpürücü) etki mekanizmasıyla etkili olabileceği düşünülmektedir27-30.
Bunların dışında, antikolinesteraz aktiviteye sahip bileşiklerin çoğunun azotlu bileşikler olması nedeniyle, özellikle alkaloit taşıyan bitkiler üzerinde çalışmalar yoğunlaşmıştır.
Alzheimer hastalığında, asetilkolinesteraz inhibitörlerinin klinik uygulamasına 1980’lerin başında, oral ve intravenöz olarak fizostigmin (ezerin) kullanılmasıyla başlanmıştır. Bu gruptaki ilaçlar içinde ilk bulunan fizostigmin, Physostigma venenosum L. (Fabaceae) adlı bitkiden izole edilen bir alkaloittir. Fizostigmin (Synapton) daha sonra sentezi yapılan asetilkolinesteraz inhibitörü aktiviteye sahip bazı ilaçlara (rivastigmin, Exelon) model teşkil etmiştir31,32.
1980’lerin ortalarında, Alzheimer hastalığının kolinesteraz inhibitörleriyle uzun süreli tedavisinde geliştirilen başka bir ilaç olan tetrahidroaminoakridin (takrin, THA), ilk olarak deliryum tedavisinde ve süksinilkolinin kas gevşetici etkisini güçlendirmede klinik uygulama alanı bulmuştur. Bu bileşik 1996’da FDA’den onay alan ilk ilaç olup, 1997’den beri tedavide kullanılmaktadır. Ancak takrin’in (Cognex®) yan etkileri, özellikle de karaciğer enzimi alanin transaminaz (ALT) seviyesini yükseltmesi kullanımını sınırlandırmıştır33,34.
Donepezil klorhidrat (Aricept®), Japon Eisai ilaç firması tarafından E2020 koduyla geliştirilen ve daha sonra Amerikan Pfizer ilaç firmasının da araştırmalara katılmasıyla, 1997’de başarıyla tedavi alanına giren geri dönüşümlü (reversible) diğer bir selektif asetilkolinesteraz inhibitörüdür35,36. Kısmen plazma proteinlerine güçlü bir biçimde bağlanmasına dayanan uzun yarı ömrü, günde bir kez kullanılmasını mümkün kılmaktadır. Hepatotoksisite sorunu yaratmaması da göz önüne alındığında, donepezil klinik uygulamada, hafif ve orta şiddette Alzheimer’ın tedavisinde, giderek takrinin yerini almaktadır.
Son yıllarda geliştirilen bir diğer ilaç ise “ENA713” koduyla bilinen rivastigmindir. Rivastigmin hidrojen tartarat (Exelon®), merkezi sinir sistemine selektif, geri dönüşümsüz (pseudo-irreversible) bir asetilkolinesteraz inhibitörüdür37,38. Ayrıca beyin bölgesine seçicilik gösterir. Hepatik mikrozomal sistemde metabolize olmaz. İnhibisyon süresi 10 saattir. Bu ilaç 1997’de İsviçre’de kullanıma girmiştir. Karaciğer üzerindeki yan etkileri de oldukça azdır. Fakat gastrointestinal sistemdeki yan etkiler doza bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. FDA tarafından Mayıs 1999’da onaylanmıştır.
Alzheimer hastalığının tedavisinde son zamanlarda kullanıma giren galantamin ise, Galanthus nivalis L. (Amaryllidaceae) adlı bitkiden izole edilen bir alkaloit olup, geri dönüşümlü bir asetilkolinesteraz inhibitörüdür ve nikotinik asetilkolin reseptörlerini de modüle etme özelliği vardır39-40. Galantaminin en çok görülen yan etkisi bulantıdır. Ancak, galantaminin dozunu yavaş yavaş yükseltmek suretiyle, bu yan etkisini de azaltmak mümkündür. Ayrıca galantaminin karaciğer üzerine herhangi bir toksisitesinin olmadığı gösterilmiştir41. Galantamin hidrobromür tuzu halinde, ilk onayını Avusturya’da (Nivalin®) almış, daha sonra Reminyl® ismiyle A.B.D. ve Avrupa’da klinik uygulamaya girmiştir. Ülkemizde Reminyl® olarak ruhsatlandırılan galantamin hidrobromür, Aricept® ve Exelon® gibi Alzheimer tedavisinde kullanılmaktadır.
Geliştirilme aşamasında olan sentetik asetilkolinesteraz inhibitörlerinin en umut vericisi olarak gösterilen metrifonat, metaboliti olan diklorvinildimetilfosfat (DDVP veya diklorvos) yoluyla, geri dönüşümsüz asetilkolinesteraz enzim inhibisyonu sağlayan, genç ve yaşlı sıçanlarda lokal serebral glukoz kullanımını artıran bir organofosfattır42. Bayer firması tarafından halen Alzheimer hastalığının tedavisindeki potansiyel kullanımı açısından faz III çalışma aşamasındadır. Avrupa ve Kuzey Amerika’da da değerlendirilme aşamasında olan bu ilacın istenmeyen etkileri nadirdir43.
Fizostigmin model alınmak suretiyle sentezi yapılan, ancak fizostigminin istenmeyen etkilerini göstermeyen eptastigminin (heptilfizostigmin) etkisi uzun sürelidir ve İtalya’da Mediolanum Pharmaceuticals adlı firma tarafından geliştirilme aşamasındadır. Bu ilaç, klinikte faz II’ye kadar Mediolanum ile Merck, Sharp and Dohme (MSD) tarafından ortak olarak geliştirilmekteydi, ancak iki hastada nötropeni görülmesinin ardından MSD çalışmadan çekilmiştir. İlaç faz III aşamasına tabi tutulmaktadır44,45.
Velnakrin maleat tuzu halinde, takrinden daha az toksisite gösteren aminoakridin türevi diğer bir ilaçtır46. MF-201 koduyla Hoechst-Roussel tarafından araştırılan velnakrin, faz-II aşamasındadır. Velnakrin, geri dönüşümlü ve güçlü bir asetilkolinesteraz inhibitörü olmasına rağmen, ajitasyon, insomnia ve bulantı gibi yan etkilerinin yanında, anormal karaciğer fonksiyonlarına neden olan toksisitesi nedeniyle, klinik deneylerden geri çekilmesi düşünülmektedir47.
Son yıllarda üzerinde durulan bir diğer geri dönüşümlü asetilkolinesteraz inhibitörü de, Axonyx adlı ilaç firması tarafından araştırılan fizostigminin yapısı esas alınarak sentezlenen bir bileşik olan fenserindir. Fenserin, fizostigminin fenilkarbamat türevi olup, fizostigmin ve takrine göre toksisitesi daha azdır. Çabuk absorbe olur ve beynin kolinerjik fonksiyonunda uzun süreli uyarı yapar. Asetilkolinesteraz enzimi üzerindeki inhibe edici etkisini, metabolitleri eserolin ve noreserolinin 4’-hidroksifenilkarbamat türevleri ile göstermektedir. Fenserinin bir diğer özelliği de; asetilkolinesteraz inhibisyonu yapmasının yanında, Alzheimer hastalığının oluşma mekanizmalarından biri olarak kabul edilen -amiloid plak oluşumunda rol oynayan -amiloid prekürsör proteinini azaltmasıdır48-50.
Alzheimer hastalığının semptomatik tedavisinde ümit verici başka bir ilaç da, MDL 73,745 koduyla, Marion Merrell-Dow tarafından araştırılan [2,2,2-trifloro-1-(3-trimetilsililfenil)etanon] adlı ilaçtır. Hayvan deneylerinde düşük toksisite gösteren ilaç, klinik denemelerde faz-II aşamasındadır51,52.

Sonuç
Alzheimer hastalığının semptomatik tedavisinde başarı oranının elde edildiği tek mekanizma asetilkolinesteraz inhibisyonu olup, tedavide kullanılan ilaçlar donepezil, rivastigmin ve galantamindir. Tedavide antikolinesterazlar yanında, diğer enzimleri (prolil endopeptidaz, bütirilkolinesteraz) inhibe eden bileşikler, -amiloid proteinler üzerine etki eden, hücre oksidasyonunu önleyen ve yağ asitleri (dokohekzenoik asit, DHA) ve kolesterol seviyesini düşürücü ilaçların da kullanılabileceği yönünde araştırmalar sürmektedir.

Doç.Dr. İlkay ORHAN
Gazi Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmakognozi Anabilim Dalı, Ankara

 
Kaynaklar
1. ADAMS, R.L., CRAIG, P.L., PARSONS, O.A.: Neuropsychology of Dementia, Neurolog. Clin., 1984, 4(2), 387-405.
2. AISEN, P.S., DAVIS, K.L.: The Search for Disease-Modifying Treatment for Alzheimer’s Disease, Neurol., 1997, 48, 35-41.
3. ARNOLD, S.E., KUMAR, A.: Reversible Dementias, Med. Clin. Nort. Am., 1993, 77(1), 215-25.
4. BACHMAN, D.L., WOLF, P.A., LINN, R.T.: Prevalence of Dementia and Probable Senile Dementia of the Alzheimer Type in the Framingham Study, Neurol., 1992, 42, 115-9.
5. TERRY, R.D.: Senile Demantia of Alzheimer’s Type, Ann. Neurol., 1983, 14, 497-506.
6. HEBERT, L.E., SCHERR, P.A., BECKETT, L.A.: Age-Specific Incidence of Alzheimer’s Disease in A Community Population, JAMA, 1995, 273, 1354-9.
7. CUMMINGS, J.L.: Dementia: A Clinical Approach, Butterworth-Heinemann Press, Boston (1992).
8. BEARD, C.M., KÖKMEN, E., KURLAND, L.T.: Prevalence of Dementia is Changing Over Time in Rochester, Minnesota, Neurol., 1995, 45, 75-9.
9. SHOOG, I., NILSSON, L., PALMERTZ, B.: A Population Based Study of Dementia in 85 Years-Old, N. Eng. J. Med., 1993, 328, 153-8.
10. PRINCE, M.: The Number of People with Dementia is Rising Quickly, World Alzheimer’s Day Bulletin, September 21 (1997).
11. DICKSON, D.: The Pathogenesis of Senile Plaques, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1997, 56, 321-39.
12. NAMBA, Y., TOMONOGA, M., OTOMO, E.: Apolipoprotein E Immunoreactivity in Cerebral Amyloid Deposits and Neurofibrillary Tangles in Alzheimer’s Disease, Brain Res., 1991, 541, 163-6.
13. POIRIER, J., DAVIGNON, J., BOUTHILLIER, D.: Apolipoprotein E Polymorphism and Alzheimer’s Disease, Lancet, 1993, 342, 697-9.
14. POIRIER, J., DAVIGNON, J., BOUTHILLIER, D.: Apolipoprotein E Polymorphism and Alzheimer’s Disease, Lancet, 1993, 342, 697-9.
15. DAVIES, C.A., MANN, D.M.A., SUMPTER, P.Q.: Quantitative Morphometric Analysis of the Neuronal and Synaptic Content of the Frontal and Temporal Cortex in Patients with Alzheimer’s Disease, J. Neurol. Sci., 1987, 78, 151-64.
16. FRIEDE, R.L.: Enzyme Histochemical Studies of Senile Plaques, J. Neuropath. Exper. Neurol., 1965, 24, 477-91.
17. FRANCIS, P.T., PALMER, A.M., SNAPE, M., WILCOCK, G.K.: The Cholinergic Hypothesis of Alzheimer’s Disease: A Review of Progress, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1999, 66, 137-47.
18. QUINN, D.M.: Acetylcholinesterase: Enzyme Structure, Reaction Dynamics and Virtual Transition States, Chem. Rev., 1987, 87, 955-79.
19. QUINN, D.M.: Acetylcholinesterase: Enzyme Structure, Reaction Dynamics and Virtual Transition States, Chem. Rev., 1987, 87, 955-79.
20. MASSOULIE, J., PEZZEMENTI, L., BON, S., KREJCI, E., VALETTE, F.M.: Molecular and Cellular Biology of Cholinesterases, Prog. Neurobiol., 1993, 41, 31-91.
21. SCHNEIDER, J.S., GIARDINIERE, M., MORAIN, P.: Effects of the Prolyl Endopeptidase Inhibitor S 17092 on Cognitive Deficits in Chronic Low Dose MPTP-Treated Monkeys, Neuropsychopharmacol., 2001, 26(2), 176-82.
22. KIM, J.H., KIM, S.H., SONG, K.S.: Prolyl Endopeptidase Inhibitors From Green Tea, Arch. Pharm. Res., 2001, 24(4), 292-6.
23. FORETTE, F., BOLLER, F.: Alzheimer Hastalığında İlaç Geliştirilmesi: Tarihçesine Bakış ve Geleceğine İlişkin Öngörüler In: “Alzheimer Hastalığının Farmakoterapisi”, (GAUTHIER, S., Ed.), pp. 1-15, Yelkovan Yayıncılık, İstanbul (2000).
24. GIACOBINI, E.: Cholinesterase Inhibitors: From Preclinical Studies to Clinical Efficacy in Alzheimer Disease In: “Enzymes of the Cholinesterase Family (QUINN, D., BALASUBRAMANIAM, A.S., DOCTOR, B.P., TAYLOR, P., Eds.), pp. 463-9, Plenum Press, New York (1995).
25. LIU, J.S., ZHU, Y.L., YU, C.M., ZHOU, Y.Z., HAN, Y.Y., WU, F.W., QI, B.F.: The Structures of Huperzine A and B1, Two New Alkaloids Exhibiting Marked Anticholinesterase Activity, Can. J. Chem., 1986, 64, 837-9.
26. PERRY, N.S.L., HOUGHTON, P.J., THEOBALD, A., JENNER, P., PERRY, E.K.: In vitro Inhibition of Human Erythrocyte Acetylcholinesterase by Salvia lavandulaefolia Essential Oil and Constituent Terpenes, J. Pharm. Pharmacol., 2000, 52, 895-902.
27. De FEUDIS, F.G.: Gingko biloba Extract (EGb 761): Pharmacological Activities and Clinical Applications, Editions Scientifiques Elsevier, pp. 7-146, Paris (1991).
28. PACKER, L., HARAMAKI, N., KAWABATA, T.: Gingko biloba Extract (EGb 761) in “Effect of Gingko biloba Extract (EGb 761) on Aging and Age-related Disorders” (CHRISTEN, Y., COURTOIS, Y., DROY-LEFAIX, M.T., Eds.), Editions Scientifiques Elsevier, pp. 23-47, Paris (1995).
29. BENZI, G., MORETTI, A.: Are Reactive Oxygen Species Involved in Alzheimer’s Disease?, Neurobiol. Aging,, 1995, 16, 661-74.
30. AN, H.H., HU, W.I.: Experimental Studies on the Anti-Aging Effects of Notoginsenosides, Pharmacol. Sinica Bull., 1996, 12, 384-7.
31. DAVIS, K.L., MOHS, R.S.: Enhancement of Memory Processes in Alzheimer’s Disease with Multiple-Dose Intravenous Physostigmine, Am. J. Psychiatry, 1982, 139, 1421-4.
32. THAL, L., FULD, P.A., MASUR, D.M., SHARPLESS, N.S.: Oral Physostigmine and Lecithin Improve Memory in Alzheimer Disease, Ann. Neurol., 1983, 13, 491-6.
33. SHAW, H., BENTLEY, G.: Anticholinesterase Properties of Tetrahydroaminoacridine, Aust. J. Exp. Biol., 1953, 31, 573-8.
34. SUMMERS, K., MAJOVSKI, L.V., MARSH, G.M., TACHIKI, K., KLING, A.: Oral Tetrahydroaminoacridine in Long-Term Treatment of Senile Dementia, Alzheimer Type, N. Engl. J. Med., 1986, 315, 1241-5.
35. ROGERS, S.L., DOODY, R.S., MOHS, RC.: Donepezil Improves Cognition and Global Function in Alzheimer’s Disease: A 15-Week, Double-Blind, Placebo-Controlled Study, Arch. Intern. Med., 1998, 158, 1021-31.
36. JACOBSEN, F.M., COMAS-DIAZ, L.: Donepezil for Psychotropic-Induced Memory Loss, J. Clin. Psychiatry, 1999, 60(10), 698-704.
37. RÖSLER, M., ANAND, R., CICIN-SAIN, A., GAUTHIER, S., AGID, Y., DAL-BIANCO, P., STAHELIN, H.B.: Efficacy and Safety of Rivastigmine in Patients with Alzheimer’s Disease: International Randomised Controlled-Trial, BMJ, 1999, 318, 633-40.
38. COREY-BLOOM, J., ANAND, R., VEACH, J. for the ENA713 Study Group: A Randomized Trial Evaluating the Efficacy and Safety of ENA713 (Rivastigmine Tartrates, A New Acetylcholinesterase Inhibitor, in Patients with Mild to Moderately Severe Alzheimer’s Disease), Int. J. Geriatric. Psychopharmacol., 1998, 1, 55-65.
39. BORES, G.M., HUGER, F.P., PETKO, W.: Pharmacological Evaluation of Novel Alzheimer’s Disease Therapeutics: Acetylcholinesterase Inhibitors Related to Galanthamine, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277, 728-38.
40. THOMSEN, T., KEWITZ, H.: Selective Inhibition of Human Acetylcholinesterase by Galanthamine in vitro and in vivo, Life Sci., 1990, 46, 1553-8.
41. TARIOT, P.N., SOLOMON, P.R., MORRIS, J.C., KERSHAW, P., LILIENFELD, S., DING, C. and the Galantamine USA-10 Study Group: A 5-Month, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Galanthamine in AD, Neurol., 2000, 54(2), 2269-75.
42. BASSANT, M., JAZAT-POINDESSOUS, F., LAMOUR, Y.: Effects of Metrifonate, A Cholinesterase Inhibitor, on Local Cerebral Glucose Utilization in Young and Aged Rats, J. Cereb. Blood Flow Metab., 1996, 16, 1014-25.
43. HOLMSTEDT, B., NORDGREN, I., SANDOZ, M., SUNDVALL, A.: Metrifonate: Summary of the Toxicological and Pharmacological Information Available, Arch. Toxicol., 1978, 41, 3-29.
44. IMBIMBO, B.P., LUCCHELLI, P.E.: Chronic Low-Dose Eptastigmine in Alzheimer Patients-Relationship Between Acetylcholinesterase Inhibition and Cognitive Effects, Neurobiol. Aging, 1994, 15 (Suppl. 1), S100-S100.
45. McCLELLAN, K.J., BENFIELD, P.: Eptastigmine, CNS Drugs, 1998, 9(1), 69-75.
46. GOA, K.L., FITTON, A.: Velnacrine in Alzheimer’s Disease-An Initial Appraisal of Its Clinical Potential, CNS Drugs, 1994, 1(3), 232-40.
47. ANTUONO, P.G.: Effectiveness and Safety of Velnacrine for the Treatment of Alzheimer’s Disease-A Double-Blind Placebo-Controlled Study, Arch. Int. Med., 1995, 155(16), 1766-72.
48. IKARI, H., SPANGLER, E.L., GREIG, N.H., PEI, X.F., BROSSI, A., SPEER, D., PATEL, N., INGRAM, D.K.: Maze-Learning in Aged Rats is Enhanced by Phenserine, A Novel Anticholinesterase, Neurorep., 1995, 6(3), 481-4.
49. BROSSI, A., PEI, X.F., GREIG, N.H.: Phenserine, A Novel Anticholinesterase Related to Physostigmine: Total Synthesis and Biological Properties, Aust. J. Chem., 1996, 49(2), 171-81.
50. AL-JAFARI, A.A., KAMAL, M.A., GREIG, N.H., ALHOMIDA, A.S., PERRY, E.R.: Kinetics of Humans Erythrocyte Acetylcholinesterase Inhibition by A Novel Derivative of Physostigmine: Phenserine, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998, 248(1), 180-5.
51. CUTLER, N.R., SEIFERT, R.D., SRAMEK, J.J., SCHLEMAN, M.M.: Safety and RBC Cholinesterase Activity of MDL-73,745 in Healthy Volunteers, Clin. Pharmacol. Therapeut., 1994, 55(2), 136-9.
52. CUTLER, N.R., SEIFERT, R.D., SRAMEK, J.J., SCHLEMAN, M.M., WARDLE, T.S., HOURANI, J.: Safety, Tolerance, Pharmacokinetics and RBC Cholinesterase Activity of MDL-73,745, Biol. Psychiat., 1994, 35(9), 680-2.

ALZHEIMER HASTALIĞI’NIN TEDAVİSİNDE GELİŞTİRİLEN BİLEŞİKLER

Prof. Dr. Bilge ŞENER

Gazi Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmakognozi Anabilim Dalı-Ankara

Dr. Ecz. İlkay ORHAN

Gazi Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmakognozi Anabilim Dalı-Ankara

Yazışma adresi:

Prof. Dr. Bilge ŞENER
P.K. 43
06572 Maltepe
Ankara

Tel: 0.312.212 22 67
Faks: 0.312.213 39 21
E-mail: blgsener@tr.net
bilgesen@gazi.edu.tr

Sizin İçin Seçtiklerimiz