Alzheimer Hastalığının öncesi

Alzheimer hastalığının öncesi: Hafif Kognitif Bozukluk
Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar sinsi başlar ve yıllar içinde progresif olarak gelişir. Hasta yakınları geriye baktıklarında, hastadaki unutkanlık gibi erken devredeki hafif semptomların hastalığın ilk habercisi olduğunu fark ederler. Bununla birlikte hafif bellek bozukluğu olan yaşlı bir kişideki bu durum:
a. Yaşa bağlı normal sınırlarda bir değişiklik midir?
b. Gelişmekte olan demansın öncü bir belirtisi midir? ayrımını yapmak zordur.
Demans yaşlılığın en çok fiziksel ve ruhsal yıkıma neden olan hastalığıdır. En sık demans nedeni Alzheimer hastalığıdır. Alzheimer hastalığı yaşlılarda sıktır ve unutkanlık yaşlılıkla birlikte artar. Normal yaşlanma ile ortaya çıkan unutkanlık gibi hafif kognitif problemler her zaman ileride Alzheimer hastalığı çıkacağına işaret etmez. Diğer yandan hafif bozuklukları olan birçok kişi Alzheimer hastalığının erken evrelerinde olabilir.

Standardize bellek testlerinde, her yaşlı kişide yaşla artan bozukluk görülmez. Tam sağlıklı yaşlı kişilerde yıllık yapılan psikometrik ölçümlerle kognitif fonksiyonlarda 90 yaşına kadar herhangi bir yıkım olmadığı gösterilmiştir [1].
“Selim yaşlılık unutkanlığı (benign senecent forgetfulness)” yaşa göre normal sınırlarda olan entelektüel gerilemeyi tanımlar. Benzer şekilde “Age-Associated Memory Impairment (AAMI)”, “Age-Consistent Memory Impairment (ACMI)”, “Late-Life Forgetfulness (LLF)”, “Ageing Associated Cognitive Decline (AACD)” ve “Age-Related Cognitive Decline (ARCD)” gibi isimlendirmeler bu durumu tanımlamak için yapılmıştır. Yanıtlanması gereken soru, ne kadar bellek bozukluğunun normal sınırlarda olduğu, ne kadarının bir nörolojik hastalığı gösterecek kadar patolojik olduğudur. Bu soruyu her zaman yanıtlamak mümkün olmayabilir.
Son yıllarda yapılan çalışmalar, yaşa bağlı normal kognitif değişikliklerle Alzheimer hastalığı arasında bir geçiş döneminin olduğunu göstermiştir (Şekil 1). Hafif kognitif bozukluk (HKB), normal yaşlanma ile Alzheimer hastalığı arasındaki klinik durumu tanımlar (Şekil 2). Bu kişilerde yaşına göre umulandan daha fazla unutkanlık vardır, fakat Alzheimer hastalığı tanı kriterlerini karşılamaz. Bugün HKB’si olan kişilerin yüksek oranda Alzheimer hastalığına yakalanma riski taşıdığına inanılmaktadır. Bu bakımdan bu kişilerin tanınması, izlenmesi ve tedavisi önem taşır [2].

TANIMLAMA
HKB’nin tanınması kognitif fonksiyonlarda anlamlı bir yıkımın öyküsünün alınması ile olur. Bu öykünün mutlaka arkadaş, hasta yakını veya iş yeri arkadaşı gibi kişilerden alınması gerekmektedir.
Klinik olarak HKB, tipik olarak bellek gibi bir veya birden fazla kognitif alandaki bozukluğu veya kişinin yaşına veya eğitimine göre umulandan daha fazla kognitif yeteneklerde genel olarak hafif yıkımı tanımlar, fakat bu bozukluk demans tanısı koyduracak derecede kişinin günlük yaşam aktivitelerini etkilemez. Kriterlere göre HKB pre-Alzheimer hastalığına veya daha genel, pre-demansa işaret edebilir [2].
HKB için klinik kriterler şunlardır:
1. Hasta yakını tarafından da doğrulanan bellek bozukluğu yakınması,
2. Yaşa ve eğitime göre objektif bellek bozukluğu,
3. Genel kognitif fonksiyonların geniş oranda korunmuş olması,
4. Günlük yaşam aktivitelerinin büyük miktarda sağlam olması,
5. Demans bulunmaması.
Bu kriterler “amnestik” tip HKB’yi tanımlar. Bellek bozukluğu en sık karşılaşılan ve literatürde en çok araştırılan formu oluşturur. HKB’li kişi için tipik “senaryo”, başlangıcın bellek bozukluğu ile başlaması ve takiben diğer kognitif bozuklukların tabloya eklenmesi şeklindedir. Bununla birlikte yaşa göre “tek” kognitif alanda bozukluk veya “multipl” kognitif alanlarda hafif derecede bozukluk olabilir. Bütün bu kombinasyonlu kişilerde Alzheimer hastalığına yakalanma riski artmıştır.
HETEROJENİTE: HAFİF KOGNİTİF BOZUKLUK (HKB)
ALT TİPLERİ
HKB heterojen bir grubu oluşturur. Bu konuda yapılan çalışmalar değişik klinik paternlerde tablolar olduğunu ortaya koymuştur. Bu değişik tablolar en sık Alzheimer hastalığına dönüşmekle birlikte, aşağıda kaydedileceği gibi diğer demans tiplerine de dönüşebilir.
Klinik perspektif açısından en az üç tip tablo vardır (Şekil 3). Birinci tip yukarıda sözü edilen “amnestik HKB”dir. Burada belirgin bellek bozukluğu vardır ve Alzheimer hastalığına dönüşme riski ve potansiyeli taşır. İkinci tip “multipl alanda HKB”dir. Burada birden çok kognitif alanda (bellek, lisan, dikkat, görsel-mekansal beceriler, yürütücü işlevler gibi), demans oluşturacak kadar şiddette olmayan, hafif bozukluk vardır. Bu tipteki kişiler normal yaşlanmayı temsil edebildikleri gibi, ileride Alzheimer hastalığına veya vasküler demansa dönüşebilirler. Üçüncü tip “bellek dışında tek alanda HKB”dir. Burada bellek dışında lisan, yürütücü fonksiyonlar gibi tek bir kognitif alanda bozukluk olup, diğer kognitif fonksiyonlar korunmuştur, fakat demans oluşturacak derecede günlük yaşam aktiviteleri bozulmamıştır. Bu tipteki kişiler ileride frontotemporal demans, primer progresif afazi veya Lewy cisimcikli demansa dönüşebilirler (Şekil 4).
HKB’nin kliniğinin heterojenitesi yanında etyolojisi de heterojendir.
Vasküler, metabolik, travmatik etyoloji yanında en sık neden “amnestik” tipte olduğu gibi dejeneratiftir [2].
SEYİR
Bugünkü kanıtlar Alzheimer hastalığına bağlı patolojik değişikliklerin klinik bulgular ortaya çıkmadan 15-20 yıl önce başladığına işaret etmektedir [3]. Alzheimer hastalığı klinik olarak;
1. Presemptomatik dönem,
2. Preklinik dönem,
3. Erken “şüpheli” Alzheimer hastalığı,
4. Hafif Alzheimer hastalığı,
5. Orta dönem Alzheimer hastalığı,
6. Ağır (şiddetli) dönem Alzheimer hastalığı, olarak altı gruba ayrılabilir (Şekil 5) [3].
Presemptomatik dönemde başka nedenlerle ölen ve otopsi yapılan kişilerin beyinlerinde yavaş ilerleyen Alzheimer hastalığına ait patolojik bir sürecin varlığı gösterilmiştir. Fakat bu dönemde mental veya davranışsal semptomlar, günlük yaşam aktivitelerinde bozulma ve nöropsikolojik değerlendirmelerde bozukluk yoktur. Preklinik dönemde bellekte kolayca fark edilemeyen bozukluklar, ancak nöropsikolojik testlerle ortaya konabilir. Bu dönemde de günlük aktivitelerde bir bozukluk yoktur. Erken “şüpheli” Alzheimer hastalığı evresindeki kişilerde demansı akla getirecek işlevsel ve kognitif bozulmanın müphem bulguları ortaya çıkar. Bu kişiler hafif unutkanlık ve beraberindeki karar verme yeteneğinde, evdeki, işindeki ve toplumdaki etkinliklerinde hafif bozulma gösterirler [3]. Preklinik evre ile erken “şüpheli” demans arası HKB dönemine tekabül edebilir (Şekil 5).
HKB’li hastaların seyri değişiktir. Bunların bir kısmı zamanla Alzheimer hastalığına dönüştüğü gibi, bir kısmı stabil kalır veya düzelebilir. Alzheimer hastalığına dönüşme oranı “The Mayo Alzheimer’s Disease Center”a göre yıllık %10-15 civarındadır [2]. Amerikan Nöroloji Akademisi tarafından bu oran yıllık %6-25 arasında verilmiştir [4]. Bu oranlar, normal yaşlı kişilerdeki yıllık Alzheimer’a yakalanma oranı %1-2’ye göre çok yüksektir. Altı yıllık sürede bu kişilerin demansa yakalanma oranı %80 olarak bildirilmiştir.
Hangi HKB’li kişi ileride demans geliştirmektedir? “The Mayo Alzheimer’s Disease Center” çalışmalarına göre “apolipoprotein E4” taşıyıcıları, taşımayanlara göre daha süratle demansa dönüşmektedir. Ayrıca, semantik bellek testlerinde kötü performans gösterenlerde de yıkım daha süratli olmaktadır [2]. Benzer şekilde Tierney ve arkadaşları, “gecikmiş bellek testi” ve “mental kontrol için indeks” testlerinin kimin Alzheimer hastalığına döneceğini gösterdiğini kaydetmişlerdir. Ayrıca, APOE’nin bellek testleri ile birlikte kombine edildiğinde güvenilir bir prognostik indikatör olduğunu belirtmişlerdir [5].
RİSK FAKTÖRLERİ
Lopez ve arkadaşlarının 2003 yılında yayınlanan ve HKB geliştirme risk faktörlerinin araştırıldığı “Cardiovascular Health Study Cognition Study” çalışmasında, APOE4 genotipi (amnestik HKB için), depresyon, ırksal ve konstitüsyonel faktörler ile serebrovasküler hastalık varlığının risk faktörleri olduğu saptanmıştır [6]. Bu çalışmada, olguların 2/3’ü “multipl kognitif alanda” HKB’si olan, 1/3’ü de “amnestik” tipte HKB’si olan kişilerden oluşmuştu.
Diğer bir çalışmada da Soininen ve arkadaşları, orta yaşlardaki serum kolesterol yüksekliğinin ileride HKB gelişmesi için risk faktörü olduğunu, orta yaşlardaki sistolik kan basıncı yüksekliğinin de aynı etkiyi göstermeye istatistiksel olarak yaklaştığını belirtmişlerdir [7].
NÖROPATOLOJİ
HKB’li hastaların çoğu zamanla Alzheimer hastalığına dönüştüğü için bu hastaların patolojilerinde Alzheimer hastalığına ait değişikliklerle karşılaşmak süpriz değildir. Antemortem psikometrik performansın otopsi bulgularıyla karşılaştırıldığı bir çalışmada, bellek bozukluğunun nörofibriler patoloji entorinal korteksten hipokampusa yayıldığında (Braak derecelendirmesi: II-III evre) görüldüğü, temporal ve frontal neokortikal progresif tutulumda (Braak evre: IV-V) daha fazla global kognitif bozukluk ortaya çıktığı kaydedilmiştir [8].
Klinik veya hastane bazında, HKB’si olan kişilerde yapılan patolojik çalışmalar sınırlıdır. Diğer yandan volonterlerin katıldığı özel bir grup olan “Religious Orders Study (ROS)” çalışmasından daha çok bilgiler elde edilmiştir. Öldüklerinde otopsi yapılmasını kabul eden bu kişiler hayattayken her yıl kognitif muayeneden geçirilmişler, bazıları da HKB veya çok erken hafif Alzheimer hastalığı tanısı aldıkları sırada ölmüşlerdir. Normal, HKB, hafif Alzheimer hastalığı ve orta şiddette Alzheimer hastalığı klinik tanısı alan bu kişilerin beyinlerindeki nöropatolojik ve nörokimyasal değişiklikler geniş şekilde araştırılmıştır. DeKosky ve arkadaşları ROS çalışmasında, HKB’li hastaların %60’ında Alzheimer hastalığı tanısı konmaya yetecek miktarda Alzheimer patolojisi bulmuşlardır [9]. Daha önce de Davis ve arkadaşları “Clinical Dementia Rating (CDR)” skalasına göre 0.5 skorlu HKB’li kişilerin otopsilerinde CERAD kriterleri kullanarak, olguların %60’ında Alzheimer hastalığının patolojik bulgularını saptamışlardır [10]. Gönüllü din görevlilerinin katıldığı diğer bir çalışma “Nun study”de kognitif durum ile nörofibriler patoloji arasında kuvvetli bir ilişki olduğu kaydedilmiştir [11]. Washington Üniversitesi’nde yapılan bir nöropatolojik çalışmada, çok hafif Alzheimer hastalığı (CDR skoru: 0.5) olan kişilerin %84’ünde Alzheimer hastalığının nöropatolojik bulguları bulunmuştur [12].
Petersen ve arkadaşları, Mayo Clinic’te “amnestik HKB tanısı” ile ölen 14 hastanın otopsisinde, hastaların hepsinde medial temporal lobda, bellek bozukluğundan sorumlu, değişik derecede patolojik değişiklikler bulmuşlardır. Hastaların çoğunda Alzheimer patolojik değişiklikleri yokken, bir kısmında normal yaşlılıktan Alzheimer’a geçiş gösteren değişiklikler saptamışlardır. Yazarlar halihazırda, HKB’li hastalarda tam olarak Alzheimer patolojisinin oluşmadığını ifade etmişlerdir [2].
KOLİNERJİK ENZİMLER
Kolinerjik bazal ön beyin nöronları, serebral korteks ve hipokampusun kolinerjik innervasyonunun majör kaynağını oluşturur. Bu nöronlar ileri evre Alzheimer hastalığında seçici ve şiddetli olarak harabiyete uğrar. Bu nöronların hastalığın son evresinde ölümü ve fonksiyon kaybı, “Choline acetyltransferase (ChAT)” dahil presinaptik kolinerjik markerlerde ileri yetmezliğe neden olur. ChAT asetilkolin sentezinden sorumludur ve ChAT aktivitesi kolinerjik fonksiyon için güvenilir nörokimyasal göstergedir [12].
ChAT kaybı her zaman Alzheimer hastalığında nörotransmitter sistemdeki değişikliğin göstergesi olarak kabul edilmiş ve birçok araştırıcı kolinerjik fonksiyon kaybını Alzheimer ve HKB’deki kısa süreli bellek bozukluğunun nedeni olarak belirtmiştir. Halbuki son yıllarda yapılan çalışmalarda, HKB yanında hafif ve orta Alzheimer hastalığında da ChAT’nin normal olduğu gösterilmiştir. DeKosky ve arkadaşları, HKB’li hastalarda süperior frontal korteks ve hipokampusta ChAT kaybını araştırmış, azalma yerine arttığını bulmuşlardır (Şekil 6). Hatta hafif Alzheimer hastalığı olanlarda da seviye normallerle aynı bulunmuştur [12]. Mamafih bu çalışmaların hastalığın erken devresindeki kolinerjik fonksiyonel değişmeyi ekarte ettirmediği kaydedilmiştir. Fizostigmin ve oral antikolinesterazlar Alzheimer hastalığında etkili olduğuna göre, kolinerjik sistemdeki değişmenin ChAT kaybı ile ilişkisi bulunmadan ortaya çıktığı belirtilmiştir. Bu suretle HKB ve hafif Alzheimer’daki erken kognitif defisitlerin ChAT kaybı ile ilişkili olmadığı, frontal korteks ve hipokampal ChAT aktivitesinin “up-regulation”ının belki de HKB’den Alzheimer’a geçişi geciktirdiği, nörodejeneratif değişiklikleri kompanse ettiği kaydedilmiştir. Mamafih bu bulgunun diğer çalışmalarla da doğrulanması gerektiği kaydedilmiştir [13].
GÖRÜNTÜLEME
Son yıllarda nöro-görüntülemede sağlanan gelişmelerle kantitatif ölçümler yapmak ve longitudinal çalışmalarla kişileri izlemek mümkün olmuştur. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’den elde edilen hipokampal volüm ölçümleri ile demans geliştirecek kişileri önceden tahmin etmek mümkün olabilmiştir. MRG’de amnestik HKB’li kişilerde normallere göre hipokampal atrofi olduğu ve hipokampal atrofinin HKB’den Alzheimer hastalığına dönüş oranını tahmin ettirdiği genel olarak kabul edilen görüştür. Kantitatif MRG çalışmalarıyla demans başlangıcından önce hipokampal atrofinin varlığı gösterilmiştir [14]. Büyük bir seride Jack ve arkadaşları, hipokampusun hacmi, yaş ve cinsiyete göre belirlenen normların 2.5 standart sapmasının altında ise, beş yıl içinde demansa dönen kişilerin miktarını normallere göre dört kat fazla bulmuşlardır [15]. Aynı çalışmada ayrıca, MRG hipokampus ölçümlerinin, yaş, östrojen kullanımı, nöropsikolojik test performansı, APOE durumu, iskemik kalp hastalığı ve hipertansiyon varlığı ile birlikte değerlendirildiğinde, HKB’den Alzheimer hastalığına dönüşü tahmin ettirebildiğini belirtmişlerdir.
Son zamanlarda ise entorinal korteks ölçümleri daha fazla dikkat çekmeye başlamış ve MRG’de entorinal korteks ölçümlerinin, hipokampus ölçümlerine göre, erken kognitif bozukluğu tanımada daha iyi ölçüm olduğu belirtilmiştir. Bununla birlikte entorinal korteksin görüntülemesinin teknik zorlukları bu bölgenin ölçümlerini güçleştirir. Diğer yandan hipokampus ölçümleri daha güvenilirdir.
Kantarcı ve arkadaşları, HKB’li, normal ve hafif Alzheimer hastalığı olan bir grupta MRG spektroskopide miyoinositol/kreatinin oranı ile N-asetilaspartat/kreatinin oranına bakmışlar ve miyoinositol/kreatinin oranının HKB’li hastalarda normallere göre arttığını, Alzheimerlı hastalarda da HKB’li hastalara göre daha çok miktarda arttığını bulmuşlardır. N-asetilaspartat/kreatinin oranı ise Alzheimer hastalığı gelişmeden düşmemektedir [16].

NÖROPSİKOLOJİK TESTLER
Demansın erken devrede teşhis edilmesinde nöropsikolojik testlerin değeri gösterilmiştir. Hafif Alzheimerlı hastalar normal yaşlı kişilere göre daha kötü performans gösterirler. Erken Alzheimer hastalığında gecikmiş hatırlama ve yeni öğrenilenler gibi bellek testleri bozulmuştur. Ayrıca, lisan, yürütücü fonksiyonlar ve dikkat gibi kognitif fonksiyonlarda da bozukluk vardır. İleride demans gelişen yaşlı kişilerin bazal nöropsikolojik skorları demans geliştirmeyenlere göre daha bozuk bulunmuştur. Nöropsikolojik testler, HKB geliştirecek kişilerle Alzheimer hastalığına dönüşecekleri tanı kriterleri oluşmadan işaret edebilir.
Diğer yandan sadece nöropsikolojik testlerle HKB veya Alzheimer hastalığı tanısı konamaz. Muhakkak klinik değerlendirme gerekir [2].
TANI
Tanı, baş tarafta verilen klinik kriterlere göre klinisyenin kanaati ile konur. Tek başına tanı koyduracak nöropsikolojik bir test veya batarya yoktur. Yine de HKB varlığının nöropsikolojik testlerle objektif olarak desteklenmesi gerekir. Bu amaç için kullanılan bazı nöropsikolojik testler Tablo 1’de gösterilmiştir [1].

Hacettepe Üniversitesi’nde yaptığımız bir araştırmada, HKB’li ve kontrol grubunda bulunan sağlıklı yaşlı tüm deneklere belleğin değişik boyutlarını ölçen beş adet nöropsikolojik test:
1. Wechsler yetişkinler için zeka ölçeği sözcük dağarcığı alt testi (Wechsler Adult’s Intelligence Scale: WAIS-R Vocabulary Subtest),
2. Görsel işitsel sayı dizileri testi-yetişkin formu (GİSD-B),
3. Kelime kökü tamamlama testi (KKTT),
4. İşitsel sözel öğrenme testi (İSÖT) [Auditory Verbal Learning Test (AVLT)],
5. Benton’s yüz tanıma testi (Benton’s Facial Recognition Test) uygulanmış ve dile ait becerilerin kullanımını gerektiren ve semantik belleği ölçtüğü bilinen WAIS sözcük dağarcığı alt testi ile öğrenme ve bellek süreçleri ile ilgili işitsel sözel öğrenme testi (AVLT) puanlarının HKB’si olan hastaları sağlıklı yaşlılardan ayırt ettiği bulunmuştur [17].
Diğer hastalıklara bağlı kognitif bozukluklar ve normaller ile HKB arasında ayrım yapmak ayırıcı tanı bakımından önemlidir. HKB demans kriterlerini karşılamadığı için bu isimle tanımlanmamalıdır.
Bazen HKB tanısı koymak için skorlama testlerini kullanmak gerekebilir. Bu konuda popüler bir enstrüman “Clinical Dementia Rating (CDR)”dir. Burada 0 normal, 0.5 şüpheli demans, 1, 2, 3 sırasıyla hafif, orta ve ağır demansı tanımlar. HKB’li hastaların çoğu 0.5 ile sınıflandırılabilir. Fakat 0.5 skoru aynı zamanda Alzheimer hastalığı klinik tanısına da uyabilir (Şekil 7). Dolayısıyla CDR skoru, hastalığın şiddetinin skoru olup, diagnostik sınıflandırma değildir ve HKB tanısı ile CDR 0.5 skoru birbirinin sinonimi değildir.
Literatürde demans şiddetini derecelendirmek için kullanılan diğer bir test “Global Deterioration Scale (GDS)”dır. Bu skalada 1 ve 2 normal varyasyonları, 3’ten 7’ye kadar olanlar da kognitif bozukluklardaki artmanın derecelerini gösterir. GDS 3 skoru aynı CDR 0.5’te olduğu gibi hem HKB’si hem de Alzheimer hastalığını gösterebilir (Şekil 7). Değerlendirmenin bu özellikler göz önüne alınarak yapılması gerekir.
2004 yılında yayınlanan bir çalışmada Grundman ve arkadaşları, HKB’nin Alzheimer hastalığı ile normallerden ayrılabileceğini, bunun için objektif bellek bozukluğunu belirlemek için bir hafıza testi (paragraf hatırlama), bellek dışında büyük miktarda kognitif bozukluğu ekarte etmek için bir kognisyon testi [kısa mental muayene (MMSE)] ve hastanın bellek bozukluğunu doğrulamak ve demans olmadığını belirlemek için bir strüktüel klinik görüşme enstrümanı (CDR) ile tanının konduğunu kaydettiler. Ayrıca, tanının klinik temele dayanarak konduğunu, tanıyı nöropsikolojik testler ve skorlama enstrümanlarının skorlarının belirlemediğini belirttiler [18].
TEDAVİ
HKB’nin şu anda kabul görmüş bir tedavisi yoktur [2,19]. Fakat bu alanda birçok araştırma sürdürülmektedir. Sonuçların yakın zamanda alınacağı beklenmektedir. Halen sürdürülen çalışmalarda denenen ilaçlar; E vitamini + donepezil, rofekoksib, rivastagmin, galantamin, donepezil, pirasetam ve ampakindir. Bu araştırmalardan önemli sonuçlar alınacağı ve hekim ile hastalara tedavi konusunda olanaklar sağlayacağı umulmaktadır [2].

Prof.Dr.Kaynak SELEKLER
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nöroloji Anabilim Dalı, Ankara

Kaynaklar
1. Golomb J, Kluger A, Garrard P, et al. Clinician’s manual on mild cognitive impairment. London: Science Press Ltd, 2001.
2. Petersen RC. Mild cognitive impairment. Continuum. Dementia 2004; 10:9-28.
3. Daffner KR, Scinto LFM. Alzheimer hastalığının erken tanısı. In: Scinto LFM, Daffner KR (eds). Çeviri editörü: Ertaş M.Alzheimer hastalığının erken tanısı. Totowa, New Jersey: Humana Yayıncılık, 2000; 1-27.
4. Petersen RC, Stevens J, Ganguli M, et al. Practice parameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcomittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56:1133-42.
5. Tierney MC, Szalai JP, Snow WG, et al. A prospective study of the clinical utility of ApoE genotype in the prediction of outcome in patients with memory impairment. Neurology 1996; 46:149-54.
6. Lopez OL, Jagust WJ, Dulberg C, et al. Risk factors for mild cognitive impairment in the Cardiovascular Health Study Cognition Study. Part 2. Arch Neurol 2003; 60:1394-9.
7. Soininen H. Cardiovascular factors and risk for MCI and AD-population based studies. Neurobiol Aging 2004; 25:23.
8. Grober E, Dickson D, Sliwinski MJ, et al. Memory and mental status correlates of modified Braak staging. Neurobiol Aging 1999; 20:573-9.
9. DeKosky ST. Neurochemistry and neuropathology of mild cognitive impairment. American Academy of Neurology, 56th Annual Meeting, Syllabi on CD-ROM 2004, San Francisco April 24th-May 1st, 2004.
10. Davis KL, Mohs RC, Marin D, et al. Cholinergic markers in elderly patient with early sign of Alzheimer disease. JAMA 1999; 281:1401-6.
11. Riley KP, Snowdon DA, Markesbery MD. Alzheimer’s neurofibrillary pathology and the spectrum of cognitive function: findings from the Nun study. Ann Neurol 2002; 51:567-77.
12. DeKosky ST, Ikonomovic MD, Styren S, et al. Upregulation of choline acetyltransferase activity in hipocampus and frontal cortex of elderly subjects with mild cognitive impairment. Ann Neurol 2002; 51:145-55.
13. Morris JC. Challenging assumptions about Alzheimer’s disease: mild cognitive impairment and the cholinergic hypothesis. Ann Neurol 2002; 51:143-4.
14. DeCarli C. Mild cognitive impairment: prevalance, prognosis, aetiology, and treatment. Lancet Neurology 2003; 2:15-21.
15. Jack CR Jr, Petersen RC, Xu YC, et al. Prediction of AD with MRI-based hippocampal volume in mild cognitive impairment. Neurology 1999; 52:1397-403.
16. Kantarcı K, Jack CR Jr, Xu YC, et al. Regional metabolic patterns in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. A 1H MRS study. Neurology 2000; 55:210-7.
17. Cangöz B, Selekler K. Hafif kognitif bozukluğu olan hastalarda bellek işlevlerinin nöropsikolojik değerlendirmesi. Demans 2003; 4:105-11.
18. Grundman M, Petersen RC, Ferris SH, et al. Mild cognitive impairment can be distingushed from Alzheimer disease and normal aging for clinical trials. Arch Neurol 2004; 61:59-66.
19. Petersen RC, Doody R, Kurz A, et al. Current concept in mild cognitive impairment. Arch Neurol 2001; 58:1985-92.

• Rey işitsel görsel öğrenme testi
• “Wechsler Memory Scale” mantıksal bellek alt-testi
• New York Üniversitesi paragraf hatırlama testi
• Grober-Buschke serbest ve ipucu çağrışımlı seçici hatırlatma testi

Sizin İçin Seçtiklerimiz