ALZHEİMER HASTALIĞI HAKKINDA BİLGİLER

ALZHEİMER HASTALIĞI HAKKINDA BİLGİLER
Günümüzde özellikle gelişmiş ülkelerde, uzamakta olan insan ömrünün bir sonucu olarak yaşlı populasyon artmaktadır. Bu nedenle yaşlılıkla ilgili hastalıkların prevelansında ki artışa paralel olarak demans giderek daha önemli bir sağlık sorunu olmaktadır. Demans insidansı yaşla birlikte dramatik olarak artmakta ve 60 yaş üzerinde prevalansı her 5 yılda bir ikiye katlanmaktadır.
Demans, erişkin santral sinir sisteminde (SSS) zihinsel fonksiyonlara ait nöronal yapıların primer veya sekonder olarak hasarlanması sonucu, birden fazla kognitif alanın bozulması, bunun sonucu olarak günlük yaşam aktivitelerinin eski düzeyde sürdürülememesine neden olan, doğal seyri açısından kalıcı ve sıklıkla progresif bir klinik tablodur. Primer demanslar, zihinsel fonksiyonların nöronal alt yapılarını tutan nörodejeneratif süreçler sonucu ortaya çıkarken; sekonder demanslar ise mutad klinik tabloları yanında demansa da neden olabilen sistemik ve/veya nörolojik hastalıklar sonucu ortaya çıkmaktadır. Başlıca demans nedenleri Tablo-I’ de özetlenmiştir.

Tablo-I: Başlıca Demans Nedenleri ve Görülme Sıklıkları
Alzheimer hastalığı %50-70
Serebrovasküler hastalık (CVA) %10-15
Alzheimer hastalığı + CVA %10-15
Lewy Cisimciği ile ilgili demanslar %5-20
Frontotemporal dejenerasyon %5-20
Progresif supranükleer palsi < %1
Huntington hastalığı < %1
Creutzfeldt Jacob/Gerstmann-Straussler-Scheinker Hastalığı < %1

 Kortikal demanslar içerisinde yer alan ve geriatrik olgularda en sık demans nedeni olan Alzheimer Hastalığı, entellektüel gerileme ile birlikte çeşitli nöropsikiyatrik davranışsal rahatsızlıklara ve günlük yaşam aktivitelerinde bozukluklara eden olan progresif bir nörodejeneratif hastalıktır. Hastalık 1906 yılında Dr Alois Alzheimer tarafından 51 yaşında bir hastada tanımlanmış; presenil yaş grubunda görülen ve henüz klinik ve histopatolojik ayırımı tam bilinmeyen birçok akıl hastalığından biri olarak kabul edilmiştir. Dr Alois Alzheimer, Frontoparyetotemporal loblarda atrofi görülen bu hastalıkta primer motor ve duyu bölgeleri ile oksipital lob korunmuş, atrofik bölgelerin etrafında leptomeninkslerde kalınlaşma, ventrküllerde genişleme ve mikroskopik incelemede spesifik olarak senil plaklar, nörofibriller yumaklar, granülovakuoler dejenerasyon ve Hirano cisimciği tanımlamıştır. Halen bu bulgular kesin tanı için gerekli kabul edilmektedir.
EPİDEMİYOLOJİ
Önceleri AH’nın çok nadir bir demans formu olduğu düşünülürdü. Bugün AH’nın ilerleyen yaşla birlikte görülme sıklığının arttığı bilinmektedir. Bir yılda yeni olgu görülme sıklığı %1-4, 75-84 yaşlarda %19, 85< yaşlarda ise %47 olarak tahmin edilmektedir. 65 yaşında itibaren her 5 yılda bir hastalığın görülme sıklığı ikiye katlanır. Kadınların yaşam süreleri erkeklerden fazla olduğu için kadınlarda AH görülme olasılığı daha fazladır.
AH görülme sıklığı ülkeden ülkeye değişmekle birlikte; AH görülme sıklığının arttığı bir gerçektir. Önümüzdeki 30-40 yıl içerisinde AH olan hasta sayısının 3 katına çıkacağı tahmin edilmektedir. ABD’de ölüm nedenleri arasında 4. sırada yüksek maliyeti nedeniyle de 3. sırada yer almaktadır. ABD’de 4 milyon AH hastası olduğu tahmin edilirken; WHO 1999 verilerine göre bu rakam dünyada 20 milyondur. Gelişmekte olan ülkelerde yaşlı nüfusun ve yaşam süresinin artması ile Demanslı bireylerin sayısının artması kaçınılmazdır. Demanslı hastaların %66’sı gelişmekte olan ülkelerde olduğu tahmin edilmektedir. WHO, AH ve diğer demansları tüm ülkelerde önemli bir sağlık problemi olarak kabul etmektedir.
ABD’de, AH’nın yıllık tedavi maliyetinin 100.000 $ olduğu tahmin edilmektedir. Hastalığın progresyonu ile maliyet artmaktadır. Erken dönemde yıllık maliyet 18.500 $, şiddetli AH’de bu rakam 36.000 $’a yükselmektedir. Maliyeti esas yükselten bakım evi masraflarıdır. Bu nedenle, hastanın fonksiyonel kapasitesi ve kognitif fonksiyonlarında küçük bir iyileşme bile bakım evi masraflarını azaltacağı için maliyeti önemli oranda azaltmaktadır.
RİSK FAKTÖRLERİ
Birinci derece akrabalarında AH olanlarda demans gelişme riski olmayanlara göre 2-4 kat daha fazladır. Özellikle 70 yaştan önce gelişen olgularda AH’nın %70’inden fazlasında aile hikayesi bildirilmiştir. Ailesel AH’na neden olan mutasyonlar tüm dünyada 200 ailede tanımlanmıştır. Bu gün için insan genomunda AH’na neden olan 3 genom ve onların mutasyonları gösterilmiştir: Presenilin 1 (PS1), presenilin2 (PS2) ve amiloid öncü protein (APP) molekülleridir. Son yıllarda 20. kromozomun kısa kolunda prion protein (PrP) geninde yeni bir mutasyon tanımlanmıştır. Bunun yanında bu hastalarda erken başlangıçlı ilerleyici demansı ve serebral beyaz cevher değişiklikleri saptanmıştır. 75 yaşından sonra başlayan geç başlangıçlı AH için tespit edilen diğer bir gen cystatin (CST3) genidir. Genetik yatkınlığa en sık neden olan PS1 mutasyonu kromozom 14q24.3’de bulunur. Başlangıç yaşı pek çok hastada 60’dan küçüktür. PS1 Mutasyonlu hastalarda kanda ve beyinde β-amiloid seviyeleri yüksektir. 1. kromozomdaki PS2 mutasyonu nadirdir. Çok nadir görülen kromozom 21 üzerinde APP genindeki bozukluk 40 yaşından hemen sonra erken görülen demansa neden olur.
Bu bahsedilenlere ek olarak AH’nda rol oynayan risk genleri vardır. Bu genler çoklu allel şeklindedir ve AH’nı önleyici ya da ortaya çıkarıcı görevleri vardır. Uzun zamandır ve en sık bilinen ApoE proteini amiloid plağın senil plağın ortasında bulunur ve inflamatuar proçeste rol oynar. ApoE geni ise bir polimorfik gendir. Beyaz ırkın yaklaşık %80’i ApoEε3 alleli taşıyıcısıdır. %15’i ApoEε4, %7’si ApoEε2 taşıyıcısıdır. Geç başlangıçlı AH’nda Eε4 allel taşıyıcılığı fazladır. Bu olguların ileri yaşta AH’na yakalanma olasılıkları artmıştır. Eε4 allelinin iki tane olması hem riski 5 katına çıkarır hem de hastalığın daha erken ortaya çıkmasına neden olmaktadır. ApoE ile APP arasında karşılıklı etkileşim söz konusudur. ApoE amiloid birikimi yanında nörofibriller dejenerasyonun oluşumunda da katkısı vardır. ε2 izoformu ApoE’nin mikrotübüllere bağlı tau proteine bağlanmasını arttırır ve nörofibriller yumak yapan çift sarmallı filamentlerin yapımını engeller, dolayısıyla AH riskini azaltmaktadır.

AH’DA GEN MUTASYONLARI ve PATOLOJİ ÜZERİNE ETKİLERİ

NINCDS-ADRDA AH TANI KRİTERLERİ
Olası AH Demans
  Bir ya da daha fazla kognitif alanda bozukluk
  Belleğin ve diğer kognitif kapasitelerin sürekli kötüleşmesi
  Bilinç ile ilgili sorun olmaması
  40-90 yaş
  Diğer organ hastalıklarının olmaması
  Kognitif fonksiyonlarda progresif kötüleşmesi
  Günlük yaşamsal aktivitelerin bozulması
  Davranış bozuklukları
Muhtemel AH Psikiyatrik, nörolojik ve sistemik hastalıkların neden

olmadığı demans sendromunun bulunması ve başlangıç

seyir olarak AH’nın düşünülmesi

Şüpheli AH Ani başlangıç
  Fokal nörolojik bulgular
  Erken dönemde nöbet ve yürüme bozukluğunun görülmesi

Kadınlarda hastalık erkeklerden 2 kat daha fazla görülmektedir. Eğitim düzeyinden bağımsız olarak fazla miktarda kognitif fonksiyonların kullanılmadığı işlerde çalışan düşük kognitif fonksiyonlu kişilerde AH riski yüksektir.
Çeşitli çalışmalarda düşük eğitim düzeyinin ileri yaşlarda hem AH’na hem de vasküler demans eğilimini arttırdığı saptanmıştır. 75 yaştan sonra eğitimsiz bir kişinin demansa yakalanma riski, en az 8 yıl eğitim almış bir kişiye göre 2 kat daha fazla bulunmuştur. Bunun nedeni, eğitim ve öğrenmenin neokortikal asosiasyon korteksindeki sinaptik yoğunluğu çoğaltarak kognitif rezervi arttırdığı düşünülmektedir.
Epidemiyolojik prevalans verileri kadın cinsiyetin AH riskini artırdığını belirtmektedir. Bu durumun altında yatan biyolojik nedenin, menopozdan sonra ki östrojen düzeylerinde ki düşüş olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, post-menopozal dönemde erken ve yüksek doz östrojen replasmanının AH riskini azalttığı ileri sürülmüştür. Hayvan çalışmalarında östrojenin nörotrofik fonksiyonu olduğu, nöroprotektif etki gösterdiği, serebral kan akımını arttırdığı ve bazal ön beyinde kolin asetil transferaz aktivitesini artırdığı gösterilmesine rağmen son yıllarda yapılan prospektif çalışmalar bu durumu tam olarak desteklememektedir.
Ailesinde Down Sendromu bulunanlarda AH riski artmaktadır. Ayrıca Down Sendromu ile AH klinik ve patolojik özellikleri yönünden benzerlik göstermektedir. Her iki durumda amiloid plakların ve nörofibriller yumakların bulunması yönünden ortak özellik arz etmektedir.
AH’da önemli ölçüde yüksek insidans gösteren kafa travmaları rapor edilmiştir. Tekrarlı mikrotravmalar yanında major kafa travmalarından sonraki 5-7 yıl AH için risk teşkil ettiği belirtilmiştir. Travmaların beyinde nörofibriler yumak ve amiloid birikimine neden olabileceği belirtilmektedir.
İskandinav ülkelerinde organik solventleri, endüstriyel boyalarla kronik uğraşanlarda yüksek oranlarda demans rapor edilmiştir.
Glutamat, eksitotoksik özelliğe sahip bir eksitatuar aminoasittir. AH’da hipokampus, assosiasyon kortikal alanlarda yüksek konsantrasyonlarda bulunması nörodejenerasyona yol açabilmektedir.
Diğer risk faktörleri arasında laboratuar incelemelerde tam olarak izole edilememiş bir viral bir etiyolojiden bahsedilmektedir. Tiroid hastalıkları da özellikle kadınlarda risk olarak gösterilmiştir. İmmun sisteme yönelik çeşitli çalışmalardan anlamlı sonuçlar elde edilememiştir. Sigara ve alkol vasküler demansa eğilimi artırmaları yönüyle önemlidir. Özellikle kronik formu olmak üzere depresyon risk faktörü olarak gösterilmektedir. Sosyokültürel seviyesi yüksek olanlarda AH’nın daha az oranda görüldüğü de tespit edilmiştir. Bekar kişilerde ileri yaşlarda AH gelişme riski evlilerden 3 kat daha fazladır. Çok fazla kabul görmemesine rağmen geçirilmiş miyokard enfarktüsü ile ileri yaşlarda doğum yapan annelerin çocuklarında AH gelişme riskinin yüksek olduğu belirtilmiştir.
NSAID’lerin muhtemelen nöritik plakların oluşumunda ki inflamatuar proçesi etkileyerek AH riskini ve kognitif yıkım hızını azalttığı gösterilmiştir.Ayrıca, ApoE2 alleli, yüksek eğitim düzeyi, E vitamini gibi antioksidanlar, kadınlarda östrojen kullanımının ve statinlerin AH gelişmesini engellediği ileri sürülmektedir.
AH’DA NÖROPATOLOJİK BULGULAR
AH‘nın nedeni halen bilinmemektedir. Tanı post-mortem konulabilir. Hastanın otopsisinde beyinde yaygın atrofi , ağır nöron ve sinaps kaybı gözlenir. Diğer iki tipik bulgu nörotik (senil) plaklar ve nörifibriler yumaklardır. Ayrıca astrosid mikroglia artışı da görülür. Beyin hacmi ve ağırlığı azalmıştır.
Daha az patolojik önemli olan bulgular, AH’nda sitoskeletal patolojinin devamı olarak görülen nörofil ipliklerinin beyinde bulunması, hipokampal Ammon boynuzundaki piramidal hücrelerde görülen granülovakuoler dejenerasyon ,serebral korteksteki kortikal venler ve leptomeninkslerdeki amiloid anjiopati ve piramidal hücreler veya yakınlarındaki Hirano cisimleridir.
SENİL PLAKLAR VE AMİLOİD
Senil plak nörofiller içinde bulunan amiloid çekirdek (β-amiloid proteinden oluşmuştur) ve anormal nöritler ve glial hücrelerden oluşan kompleks yapılardır. Plaklar değişik şekillerde olabilirler (yaygın veya küçük) ve elektron mikroskopuyla görülebilirler. Distrofik nöritlerin varlığı nöritik plakların karakteristik özelliğidir. Amiloid önce yaygın olarak depolanırken daha sonra nöritik plaklar olarak depolanırki bu dejenarasyonun ağırlığını gösterir.
Diğer tüm demans bulguları AH ‘nı işaret etse de amiloid plakları yoksa AH tanısı konulamaz. AH‘ndaki 1-44 aminoasitten oluşan küçük beta-amiloid parçası büyük bir geçiş proteini olan APP yapılır. 21. Kromozomun uzun kolundaki APP geni tarafından kontrol edilir. APP‘nin rolü hala açıklanamamıştır. Hipotezlerden biri hücre adezyon molekülü olduğu yolundadır.
APP metabolizması nöral zarda alfa sekretaz enziminin büyük molekülü bölüp uzun ve çözünür hücre dışı parçalar oluşturması ile başlar. Ayrıca diğer iki enzim (beta ve gama sekretaz) APP ‘yi değişik bölgelerden keserler. Bunlar sonunda amiloid plak içinde depolanan beta amiloid parçalarını oluşturur. Sekretazların engellenmesi AH ‘nın önlenmesi ve tedavisinde önemli rol oynayacaktır.
Amiloid beyin hücrelerine toksiktir ve hasarla sonuçlanan inflamasyonu uyarır .nöritik plak çevresindeki inflamasyon gelecekte tedavi seçenekleri geliştirmek açısından dikkatle incelenmektedir. Astrosit kaynaklı aktive glial hücre , serbest radikallerin oluşturduğu oksidatif stres , kalsiyum metabolizmasındaki bozulma gibi birbirini takip eden olaylar bu yolla daha iyi anlaşılmıştır. Belirgin patalojik bulgular genetik değişimlerden kaynaklanır.
NÖROFİBRİLER YUMAKLAR (NEUROFİBRİLLARY TANGLES)
Nörofibriler yumaklar (NF) tau veya tau proteini diye adlandırılan hücre içi yerleşimli, değişmiş mikrotübül ile ilişkili proteinden (MAP-Microtuble Associated Protein) meydana gelirler. Tau çözünürlüğü olmayan çift sarmallı filamanlar oluşturmak üzere karşılıklı bağlanır ve fosforile olur. Tau’daki değişimin mekanizması bilinmemektedir. 80 yaş ve üzerindeki yaşlı kişilerde AH olmasa bile entorinal korteks bölgesinde nörofibriler yumaklar oluşur. Fakat bunların yoğunluğu ile hastalığın derecesinin ilişkili olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle oluşumlarının engellenmesi tedavi yollarından biri olabilir.
Nörofibriler yumaklar genellikle kortekste olmakla birlikte diğer beyin bölgelerinde de görülebilir. Kortekste NF yumakların en yoğun olduğu bölgeler hipokampus ve entorinal korteks gibi paralimbik ve limbik bölgelerdir. Demansın şiddeti ve NF yumak yoğunluğu arasında kuvvetli bir ilişki olduğu düşünülmektedir.
Alzheimer hastalarındaki yapısal beyin değişiklikleri nerelerde olur? Kortikal nöron kaybı amigdala, hipokampus, entorinal korteks, Meynert‘in bazal çekirdeği ve lokus sereleusta görülür. Nörofil ve hücresel etkilenme, nöritik plak ve nörofibriler yumak yapımı, amiloid depolanması, sinaps kaybı ve oksidatif stresle ilişkilidir. Beyin hücrelerindeki bu fonksiyon bozuklukları klinik bulgularla ilişkilendirilmiştir.

FİZYOPATOLOJİ
Alzheimer hastalığının patogenezi şu hipotezle açıklanabilir: APP, PR1 ve Presenilin’de görülen mutasyonlar veya sporadik vakalarda bilinmeyen bir tetikleyici faktör, APP’nin proteolitik kesilme özelliklerini değiştirip amiloid oluşumunu artırmakta ve dolayısıyla amiloid progresif olarak ekstraselüler ortamda birikip kümeleşerek difüz plakları oluşturmaktadır. Daha az kümelenme özelliği gösteren amiloid ve kompleman faktörleri gibi diğer elemanlar bu lezyonlara daha sonra katılmaktadır. Plağa karşı mikroglia aktivasyonu, sitokin salınımı, astrositoz ve akut faz proteinlerinin salınımı gibi yollarla inflamatuar yanıt gelişmektedir. Hem amiloid hem de inflamatuar yanıt, nöron ve nörofil hasarına yol açmakta, nöron metabolik ve iyonik hemostazi bozulmakta, oksidatif hasara neden olmaktadır. Ayrıca hücre içi kinaz ve fosfataz aktivitelerini değiştirerek tau proteinin normalden fazla fosforilasyonu ve ÇHF’lerin oluşumuna ve böylece nörofibriler yumakların gelişimine yol açmaktadır. Sonuçta ise yaygın nöron ve nörit disfonksiyonu ve ölümü ile asetilkolin ve diğer nörotransmitterlerde eksiklik, nöron kaybı ve demansa ait klinik tablo gelişmektedir.
Amiloid ve oluşumunu etkileyen faktörler ile ilgili yapılan moleküler genetik çalışmalarda saptanan mutasyonların bir kısmı erken başlangıçlı AH ile ilişkilidir. Ailevi formlar AH’nin küçük bir yüzdesini oluşturur. Ancak bu formların incelenmesi ile AH’nin etyopatogenezi hakkında ipuçları elde etmek mümkün olabileceğinden halen araştırmalar devam etmektedir.
Nörofibriler yumakların AH dışında arteriovenöz malformasyonların çevresinde, mental retardasyonla ilişkili hidrosefalide, normal yaşlıların hipokampuslarında veya progsessif supranükleer paralizi, postensefalitik Parkinson hastalığı, subakut sklerozan panensefalit gibi bazı nörodejeneratif hastalıklarda da görülebilmesi, ÇSF’lerin oluşumunun insan nöronlarının farklı hasarlara verdiği yanıtın bir parçası olduğunu düşündürmektedir.
Daha önceleri yapılan çalışmalarda kortikal plaklar ve nörofibriler yumaklar yoğunluğu ile AH ‘deki demans derecesi arasında anlamlı ilişki bildirilmişken, son zamanlarda yapılan çalışmalarda senil plaklardan çok nörofibriler yumakların yoğunluğu ile demans derecesi arasında yakın ilişki olduğu kaydedilmiştir.
AH ‘da gözlenen ilk nörotransmitter değişikliği öğrenme ve hafıza oluşturma için önemli bir sistem olan kolinerjik sistemde ve Meynert’in bazal ön beyin bölgesindedir. Kolin asetil transferaz ve asetilkolinesteraz enziminde belirgin bir azalma mevcuttur. Kolinerjik markerların beynin çeşitli alanlarında temporal loblarda daha fazla olmak üzere , ortalama %58-90 oranlarında azalması ile hem demansın şiddeti hem de nöritik plakların sayısı arasında korrelasyon vardır.
AH‘daki multiselüler patojenik kaskad nedeniyle birçok transmitter ve nöromodulatör de etkilenmektedir. Beyinsapındaki serotoninerjik hücreler (%50-70) ve noradrenerjik hücrelerde (%30-70), neokortekste somatostatin üreten hücreler (%40-60), GABA (%50), substans P ve/veya nöropeptid Y salıveren nöronlarda değişik oranlarda azalma gözlenir.
AH‘nın patogenezinde halen birçok açık nokta bulunmakla birlikte amiloid oluşumunun ve çözünür veya çökelmiş halde amiloidin tetiklediği patolojik olayların kilit nokta olduğu ve diğer tüm patolojik bulguların ikincil olarak geliştiği düşünülebilir. Ayrıca presemptomatik dönemde başlayan yavaş nöron dejenerasyonu, inflamasyon, serbest radikal hasarı, apoptoz, eksitotoksisite gibi patolojik mekanizmaların da önemli rolleri olduğu açıktır.

KLİNİK
AH yavaş ilerleyen bir hastalıktır. Fonksiyonel bozukluk ve bulguların ağırlığı hastalığın evrelendirilmesine yardımcı olmaktadır. Hafif, orta ve ileri evre olmak zere 3 evrede değerlendirmek mümkündür. Bazı araştırmacılar bu evrelere IV. (son, terminal) evre veya çok ağır AH evresi ilave eder ki MMSE değerlendirilmesi ya çok düşüktür ya da test edilemez durumdadır.Bulgulardan önce veya klinik tanıdan önceki evre hakkında ise çok az bilgimiz vardır. Fakat şu açık ki; AH’nin ilk bulguları ve fonksiyonel bozukluklar ortaya çıkmadan patolojik olarak başlar. Bu nedenle patolojik süreç göze alındığında hastalık 6 evrede incelenmektedir:
1.Presemptomatik Dönem: AH’nın karakteristik patolojik bulguları görülmesine rağmen klinik olarak sessiz evredir. Riskli olguların saptanması açısından önemlidir.
2.Preklinik Dönem: Hafıza başta olmak üzere diğer kognitif fonksiyonlarda ancak nöropsikolojik testlerle ortaya konabilen klinik olarak kolayca gözden kaçabilen ve günlük aktivitelerde aksamalara neden olmayan bozulma mevcuttur.
3.Çok Erken Dönem:Hastalarda kognitif ve işlevsel bozuklukların bulgularının saptandığı bu dönemde MMSE değerleri normal sınırlarda olmasına rağmen hafif derecede unutkanlık, yeni şeyleri öğrenme ve yeni hafıza oluşturmakta zorluk, konsantrasyon zorluğu; karar verme yeteneğinde bozulma; günlük, sosyal ve mesleki işlerde performans düşüklüğü, ilişkilerde bozulma, anksiyete mevcuttur. MCI, prevalansı %17-34 arasında değişmektedir. Bu tanıyı alan kişilerin, Demans veya AH’na dönüşme riskinin yüksek olması nedeniyle bu konuda araştırmalar mevcuttur. Son çalışmalar, hafif kognitif bozukluk (MCI) olarak bilinen erken demans dönemindeki hastaların AH’na yıllık dönüşüm oranının %6-25 olduğunu göstermektedir. Hafıza bozukluğu ile birlikte diğer kognitif alanlarda kayıplar olması, eşlik eden vasküler ya da parkinsonian hastalık bulunması durumlarında MCI’nın demansa dönşüm oranları yükselmektedir. Hastalar hafif bellek problemlerinden yakınırlar ama kognitif fonksiyonlar normal sınırlardadır. Kişilikte hafif değişmeler görülebilir. Nöropatolojik hasarın aşikar klinik demansa neden olabilmesi için bir eşik değeri mevcuttur. Bu kuramsal olarak patolojik olayın beyinde başlamasıyla ilerleyerek fonksiyonel durumu bozması ararsındaki zaman çizgisidir. Tanım olarak bu eşik değer hastanın günlük yaşamsal aktivitesini etkileyecek düzeydeki fonksiyonel kapasite düşüşüdür.
4.Hafif Dönem AH:Hafıza problemleri en önemli özelliktir. Yakın geçmişte olan olaylar ve konuşulanlar hatırlanamaz ama adreslerin, önemli günlük olayları doğru bir şekilde hatırlar; kognitif bozukluklarına rağmen sosyal ilişkilerini bağımsız olarak sürdürebilirler. Hafıza kaybı nedeniyle günlük yaşam aktivitelerinden kompleks olanları yapmakta zorluk çekerler. Alet kullanma, eşyaların yerlerini bulma, mali konular, ev bakımı ve kompleks ev işleri gibi konularda zorluk çekerler.
5.Orta Dönem AH:Bu grup hastalar toplum içinde günlük yaşam işlevlerini yapabilmek için yardıma ihtiyaç duyarlar. Uygun destek görmeyen bu kişilerde anksiyete ve obsesif eğilimler ortaya çıkar. Önemli derecede hafıza bozukluğu gözlenir. Akın geçmişte yaşanan önemli olaylar hatırlanamaz. Uzak hafızada da defisitler ortaya çıkar. Sosyal kara verme yetenekleri, viziyo-spesial, oryantasyon eğitim seviyesinden bağımsız olarak bozulur. Özellikle zamana oryantasyon bozulmuştur. Günlük yaşamdaki temel aktiviteler bozulur.
Orta-ileri Dönem: Hasta yardımsız uygun şekilde, banyo ve temizliğini yapamaz duruma gelir, önce üriner daha sonra fekal inkontinans gelişir. Kognitif defisitler çok şiddetlidir ve hastaya ipucu verilse dahi son olaylar hakkında bilgisi ya yoktur veya çok azdır. Uzak hafıza da çok bozulmuştur ve hasta okuduğu okulları, eski işini, oturduğu yerleri ,ebeveynlerinin isimlerini hatırlayamaz. Kendi ismini hatırlasa bile çevresindeki yakınlarının isimlerini hatırlayamayabilir, kişileri karıştırabilir. Yargılama ve problem çözme belirgin olarak bozulmuştur. Hesaplama bozukluğu daha da artmıştır.
Hastalar yerinde duramaz, eşyaların etrafında amaçsız dolaşır hale gelip, cisimlerin yerini değiştirme gibi amaçsız hareketler yapabilirler. Bağırma, saldırganlık, tehdit gibi davranış bozuklukları gösterebilir, yalnız kalmaktan korkabilirler.

AH KLİNİĞİ

AH AYIRICI TANISINDA YER ALAN

DEMANS NEDENLERİ

Depresyon

Deliryum
Primer demanslar
İlaçlar

Antikolinerjikler

Antihipertansifler

Antikonvülzanlar

Psikotropikler

Diğerleri

Toksinler

Alkol CO Organofosfatlar

Toluen Trikloretilen Karbondisüfid

Pb Hg Ar

Th Mn Nitrobenzen

Anilin Bromhidrokarbonlar

Yer kaplayan oluşumlar
Anoksiler
Kafa travmaları

Enfeksiyoz nedenler

AIDS

Ensefalit

Nörosifiliz

Menenjit

Sarkoidoz

Beslenme bozuklukları
Metabolik bozukluklar
Kronik inflamatuar ve demiyelinizan hastalıklar

6.İleri Dönem AH: Bu hastaların yaşamlarını sürdürmek için devamlı bakıma ve yardıma ihtiyaçları vardır. Bakıcılarını tanımazlar, iletişim yeteneğini tamamen kaybederler. Konuşma ve hastanın bağımsız hareket yeteneği tamamen kaybolur. Desteksiz oturamaz, en sonunda başını yataktan kaldıramaz duruma gelir. Bu devrede bazı fizik ve nörolojik bulgular ortaya çıkar. Ekstremitelerde rijidite, kontraktür ve deformiteler oluşur. “Yakalama”, “emme” gibi primitif refleksler yanında “Babinski refleksi ortaya çıkar. Hastalar sıklıkla, araya giren aspirasyon pnömonisi, ürosepsis, pulmoner emboli, yatak yaraları gibi nedenlerle kaybedilirler.

TANI ve AYIRICI TANI
AH’nın erken tanısı hem hastalığın kötü gidişini engeller hem de tedavinin daha etkin olmasını sağlar. Ayrıca demansın engellenebilen nedenlerinin ortaya konması yaşama biçimi, finansal durum ve hukuksal bakımdan hastanın ve ailesinin gelecekle ilgili planlarını etkiler.
AH yavaş başlangıçlı, zamanla kognitif fonksiyonlarda ciddi bozulmaya yol açan ve günümüzde sendrom olarak kabul edilen bir hastalıktır. Şüphelendiğinde diğer demansların ekarte edilmesi gerekir, Hastalığa ait bazı özel tanımlayıcı karakteristik özellikler tanı koydurur. Tanı için klinik ve nöropsikolojik değerlendirme esastır. Klinik yaklaşım olabilir ya da mümkün AH şeklinde tanı koydurur. Kesin tanı için biyopsi ya da otopsi gerekmektedir. DSMIV ve NINCDS-ADRDA AH tanısında güvenilirdir. Bu şekilde biyopsi ya da otopsi ile kıyaslandığında %90-95 oranında kesin tanı konmaktadır.
Kognitif etkilenme hasta ve yakınları tarafında geç olarak ve hatta sağlık çalışanları tarafından da çoğunlukla geç fark edilir. Hastanın çevresindekilerin hastalıktan şüphelenmeleri ve hastanın tanı alması arasında ortalama 1.6 yıl vardır. AH tanısı semptomların ortaya çıkışından 3.5-5.5 yıl sonra konabilir. Tüm AH olanların ancak %50’si tanı alabilmiştir. Hastalığın erken bulguları genellikle depresyon veya normal yaşlanma olarak algılanır.
Hastaya yaklaşımda ilk adım demans ve olası AH kriterlerini karşılayıp karşılamadığına bakılır. Bunun için iyi bir hikaye alınması ve mental durumun (MMSE) değerlendirilmesi gerekmektedir. Daha sonra ayırıcı tanı için yapılan araştırmalar gelir. Tanı ve ayırıcı tanıda kognitif fonksiyonlara dayalı belirtilerin saptanması, davranış ve kişilik değişikliklerinin bununla ilişkisi ve ilgili faktörlerin ortaya konması ile bunlara ilişkin uygun laboratuar bulgularının değerlendirilmesi önemlidir.
Bazı merkezlerde 65 yaş üzerindeki olgularda AH için rutin tarama yapılmaktadır.
AH tanısında bellekte bozulma, demans tanısı için esastır ve en önemli ilk bulgudur. Demansı olan kişi yeni şeyler öğrenmede zorlanır ve daha önce öğrendiği ve iyi bildiği şeyleri unutur. Hasta anahtar, cüzdan gibi önemli şeylerini kaybeder, yemek yakar ve unuttuğu isimler olaylar nedeniyle mahcup olarak kendini izole eder.
Hastalarda demans tanısı konduktan sonra altta yatan etiyolojiye tetkiklerin yapılması gerekir. Tedavi edilebilir ya da nonprogresif demans nedenleri iyi analiz edilmelidir. Bunlar dışlandığında dejeneratif demans nedenleri kalır. Nonprogresif demans nedenlerin AH’ndan ayırmak için Amerikan Nöroloji Akademisi tam kan, elektrolitler, Ca, AKŞ,üre, kreatinin, karaciğer ve tiroid fonksiyon testleri, vitamin B6-12, VDRL, akciğer grafisi, tam idrar ve ESR’yi içeren laboratuar tetkiklerinin yapılmasını önermektedir. Riskli olgularda HIV, gerektiğinde lomber ponksiyon ve toksikolojik araştırmada önerilmektedir.
Görüntüleme yöntemleri daha çok yapısal anamolilerin ayırımında kullanılmaktadır. MRG beyaz cevher anormalliğinde BT’den daha hassastır.
PET ve SPECT gibi perfüzyon incelemeleri metabolik anormalliklerin gösterilmesi tanıya büyük ölçüde katkı sağlayabilirler. 99 mTc HMPAO ile SPECT çalışmalarında bilateral paryetotemporal perfüzyon bozukluğunun gösterilmesi ile olguların çoğunda (%85-95) karakteristik özellikler göstermektedir. PET ve SPECT ile paryetotemporal kortekste hipoperfüzyon AH için erken bulgulardandır ve spesifik olduğu belirtilmektedir.
Hastalığın direkt patolojik tanısı mümkün olmadığı için AH tanısı diğer demans etiyolojilerinin dışlanması ile konmaktadır.
Demansiyel bozukluklar genel tıbbi durumun direkt fizyolojik etkilerini bir madde kullanımının kronik etkisine ya da çok sayıda etiyolojiye bağlı olarak ortaya çıkan bellek bozukluklarını da içerecek şekilde, çok sayıda kognitif defisitin gelişimi ile karakterizedir. Demansları birbirinden ayırmada kullanılan birden fazla klinik özellik vardır. Ayrıca tanı üç kategoriye dayandırılır:
Kognitif ve motor bozukluk, kişilik değişiklikleri ve davranışlarda değişim
Semptomların ortaya çıkış zamanı
Demansın ortaya çıkış şekli (Hızlı, yavaş, erken, geç)
Tümü ortak bulgularla ortaya çıkmakla birlikte farklı etiyolojilere bağlıdır. Bu etiyolojilerden AH, Vasküler demans,ve Lewy cisimcikli demans hemen hemen olguların %90’nı oluşturmaktadır. Ayırıcı tanıda esas önemli olan nonprogresif demans nedenlerinin ekarte edilmesidir. Bunun yanında geçici ve iyileşme potansiyeline sahip deliryum ve depresyonunda ayırıcı tanıda yer alması gerekir.

SEYİR
AH’da klinik, patolojik ve biyokimyasal heterojenite mevcuttur. Erken başlangıçlı vakalarda lisan problemleri, geç başlangıçlı vakalarda ise vizyo-spesiyal defisitler ön plandadır. Ekstrapiramidal bulguların varlığı daha ağır demans ve kötü prognozla ilişkili görülmektedir. Bu hastalardan bazılarının otopsilerinde kortikal Lewy cisimcikleri olması nedeniyle Lewy cisimcikli varyant olarak da adlandırılmaktadırlar. Nadiren çarpıcı tarzda fokal başlangıçlı vakalarda bildirilmiştir. Moleküler genetikte yakın zamanda yaşanan gelişmeler ile ailevi AH‘da tanımlanmıştır.
Hastalığın seyri oldukça değişken olmasına rağmen , hastalığın başlangıcından itibaren medyan süre 9-10 yıl olarak belirtilmiştir. Bu süre 5-20 yıl arasında değişkenlik gösterebilir. Demansın başlangıç yaşı çok majör bir belirleyici olarak görünmemekle birlikte demansın şiddeti, ekstrapiramidal faktörler, psikoz, dil bozuklukları ilerleme hızını etkileyen faktörlerdir.

AH AYIRICI TANISINDA YER ALAN
DEMANS NEDENLERİ
Depresyon
Deliryum
Primer demanslar
İlaçlar
Antikolinerjikler
Antihipertansifler
Antikonvülzanlar
Psikotropikler
Diğerleri
Toksinler
Alkol CO Organofosfatlar
Toluen Trikloretilen Karbondisüfid
Pb Hg Ar
Th Mn Nitrobenzen
Anilin Bromhidrokarbonlar
Yer kaplayan oluşumlar
Anoksiler
Kafa travmaları
Enfeksiyoz nedenler
AIDS
Ensefalit
Nörosifiliz
Menenjit
Sarkoidoz
Beslenme bozuklukları
Metabolik bozukluklar
Kronik inflamatuar ve demiyelinizan hastalıklar

AH İLE VASKÜLER DEMANSIN AYIRT EDİCİ ÖZELLİKLERİ
Özellik
Vasküler Demans
AlzheimerHastalığı
Başlangıç
İlerleme
Yürüyüş
Ani/Tedrici
Adım adım progresyon
Erken dönemde etkilenebilir
Yavaş
Sürekli progresyon
Son döneme kadar normal
Hikaye
KVS Risk Faktörleri
TİA
CVA
Normal
Nörolojik Bulgu
Fokal Bulgular
Yok
Radyolojik Bulgular
Multipl İnfarkt
Yaygın Atrofi

AH ve DEPRESYONUN AYIRT EDİCİ ÖZELLİKLERİ
Özellik
Depresyon
AH
Saat Çizme
Etkilenmemiş
Etkilenmiş
Oryantasyon
Etkilenmemiş
Etkilenmiş
Başlangıç ve Süreç
Mizaç
Hızlı, kısa
Çökkün
Yavaş, uzun
Huzursuz (Erken Dönemde)
İlgisiz (Geç Dönemde)
Bellek
Yakın ve uzun dönem belleğin etkilenmesi
Yakın dönem bellek etkilenir
(hafif/orta dönem)

TEDAVİ
AH’da patogenezi ve fizyopatolojisi tam olarak aydınlatılamadığı için bu gün için yeterli ve tam önleyici tedavisi bulunmamaktadır. AH’nın primer tedavisi, hafıza ve diğer kognitif fonksiyon bozukluklarının tedavi edilmesine yönelik girişimlerdir yani semptomatiktir. Tedavinin sekonder komponenti ise hastalığın doğal seyri esnasında ortaya çıkan ve çoğu psikiyatrik (depresyon, ajitasyon, hallusinasyon, anksiyete ve uykusuzluk) bozuklukların giderilmesine yönelik girişimlerdir. Tedavinin 3. basamağı ise, hastalığın ilerlemesini ve komplikasyonları önlemeye yönelik yaklaşımlardır.
KOLİN ESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ
Asetilkolinesteraz inhibitörleri (AKEİ) kanıtlanmış en etkili tedavi ajanlarıdır. AKEİ‘leri kolinesteraz ile asetilkolin (ach)’ nin yıkılmasını önler ve nöronal sinapsta ach miktarını arttırarak ach‘nin beyin içerisindeki biyokimyasal ve fonksiyonel etkisini uzatırlar. Bu ilaçlarla kognitif fonksiyonlar haricinde günlük yaşam aktivitesindeki düzelme, becerileri düzeltmekten ziyade, bozulmayı yavaşlatmak ve bazen 6-9 ay kadar bir süreyle tabloyu stabilize etmektir. Apati, anksiyete, depresyon ve halüsinasyonlar gibi nöropsikiyatrik semptomlarda da iyileşme saptanabilir. Etkilerinin gözlendiği alanlardan bazıları stabilize olabilir, diğerlerinden bağımsız azalabilir ya da tümü simultan stabilize olabilir. AH için spesifik endikasyonlarda onaylanmış, hafif ve orta şiddetli AH’de etkili olduğu kanıtlanmış tek ilaç grubudur. İleri dönem AH ‘de henüz etkileri kanıtlanmamış olduğundan MMSE puanı 11 üzerindeki hastalarda kullanılmaktadır.
Tacrine ilk olarak geliştirilen AKEİ’dür (1992) fakat nonselektif olması, hepatotoksisitesi ve çok kısa yarılanma ömrü nedeniyle kullanılmamaktadır. Klinik pratikte kullanılan donepezil, rivastigmin ve yeni ülkemize girmiş olan galantamin %25-65 oranlarında asetilkolinesteraz inhibisyonu yapan ikinci jenerasyon ajanlardır. Optimal klinik yanıt için, 2-6 hafta arayla maksimum tolere edilen doza çıkılması gerekmektedir. İlerleyen yıkımla birlikte giderek bu ilaçlara yanıt azalmasına rağmen ilaçsız gruba kıyasla daha yavaş bir yıkım izlenir. Tedavinin etkisi 3. ay civarında belirginleşir ve ilaç kesiminden sonra 4-6 haftaya kadar devam edebilir.
Her üç ilaçta da doza bağımlı ve geçici olan gastrointestinal yan etkiler (bulantı, kusma, diyare, anoreksi gibi) sıktır. Semptomatik bradikardi ve senkop gibi kardiyovasküler yan etkiler nedeniyle hasta sinüs sendromlu veya diğer supraventriküler iletim defektli olgularda dikkatle kullanılmalıdır. Kas krampları, aşırı terleme, yorgunluk hali, baş ağrısı görülebilir. Az sıklıkla insomnia (özellikle tek doz gece donepezil ile) ve depresif semptomlarda kötüleşme gibi santral yan etkiler olabilir ve bu durumda SSRI’lar kullanılabilir. Özellikle düzensiz ilaç kullanımında yan etkilere tolerans gelişimi güç olmaktadır. Doz artımında 1-2 hafta yan etkilere tolerans gelişmesi için beklenebilir, fakat başarısız olursa tolere edilen en son doza geri dönülmelidir. Galantamin ve donepezil sitokrom P450 ile metabolize olduğundan, karaciğer disfonksiyonu olan olgularda rivastigmin tercih edilmelidir. Yaşlılarda sık kullanılan ilaçlarla donepezil ve rivastigmin için bilinen etkileşim yoktur.
Bir AKEI’nün etkisiz olma olasılığı % 25-40 kadardır. Bu nedenle hasta düzenli olarak takip edilmeli , ilacın etkisiz olduğu veya artık etkisiz hale geldiği saptandığında ilaç değişimi açısından tekrar değerlendirilmelidir. Fakat etkin bir ilacın değiştirilmesi hasta için zaman kaybına neden olacağı gibi , ilaçlar arasında üstünlük açısından literatürde yayınlanan güvenilir bir çalışma olmadığından gereksizdir. AKEI’nin uzun süreli kullanımında etkisi kaybolduğunda, yeterli verilerin olmaması nedeni ile, ne kadar süre devam ettirilebileceği konusunda soru işaretleri bulunmaktadır. Ayrıca ilaç kesildiğinde hastada dramatik bir kötüleşme görülebileceğinden yıkımın devamına rağmen yavaşlamış olması olasılığı da akılda tutulmalı ve MMSE puanı yılda 3’ten az bir düşüş gösterdiği sürece veya en azından 10’nun altına inene kadar tedaviye devam edilmelidir. Bazı çalışmalar da ilaç kesilmesi sonrası ilaç tekrar başlandığında hastanın önceki kognitif fonksiyon düzeyine dönmesi olasılığının, ilaç bırakılması süresi uzadıkça düştüğünü göstermiştir. İlaç değişimi yapılırken ilaçsız peryodda anlamlı kognitif azalma meydana gelebilmektedir. AKEI tedavisi yeniden başlandığında, önceki kognitif seviyeye tekrar dönülemediği gösterilmiştir. Bu nedenle ilaç değiştirirken eğer ilk ilaçtan dolayı bir yan etki yoksa ilaçsız peryod bırakılmamalıdır.
Donopezil
Donepezil nonkompetetif, reversibl ve selektif bir AKEI’dür. ABD ‘de 1996‘ da kullanılması onaylanmıştır. Yüksek derecede plazma proteinlerine bağlanır (% 96) ve yarılanma ömrü çok uzun (70 saat; yaşlı hastalarda olasılıkla daha uzundur) olması nedeniyle günde tek doz verilebilir. Primer olarak idrarla, minimal olarak fekal yolla atılır.
Yan etkileri (10 mg/ gün dozunda % 20) sıklıkla kolinerjik (bulantı, kusma, diyare, kas krampları, baş ağrısı, uyku bozukluklarıdır). Her ne kadar daha çok gece alınması önerilse de Kaufer akşam üzeri veya daha erken alınmasını belirtir.
İlaç dozu titrasyonu başlangıç dozu olan günde 5 mg’dan etkin doz olan 10 mg’a bir ay veya daha uzun süreli bir peryodda yapıldığında yan etkiler minimaldir. Donepezil hem 5 mg hem de 10 mg/gün ile yapılan 2 geniş, çift kör, plasebo kontrollü, 12 ve 24 hafta süreli klinik denemede tedavi etkinliği her iki dozda da saptanmıştır. Benzer 3 geniş çalışma ise uzun süreli peryodlarda ve daha ağır olgularda ilacın yararının devam ettiğini düşünmüştür.
Rivastigmin
Rivastigmin nonkompetetif, psödoirreverzibl AKEI’dür, ABD ‘de 2000 yılında onay almıştır. Ayrıca bütirilkolinesteaz enzimini de inhibe eder, bu enzimin sinaptik etkisi bilinmemekle birlikte, AH progresyonu ile AKE seviyeleri düşerken bu enzimin arttığı gösterilmiştir. Plazma yarı ömrü sadece 1.5 saattir, fakat günde 2 kez verilir, çünkü ilaç sinaptik aralıkta AKE‘a kovalent bağlanır ve yarılanma ömrü pratikte 7-9 saattir. Rivastigmin kolinesteraz bağlı hidroliz ile metabolize olur ve sıklıkla idrar atılır.
Biraz daha sık (%30 ) periferik yan etki görülmesi nedeniyle terapötik etkisi olmayan 3 mg/gün dozda başlanıp , 4 hafta aralarla tolere edilebilen maksimum doza çıkılmalıdır (maksimum 12 mg/gün).
Rivastigmine 4 geniş , çift kör, plasebo kontrollü denemede test edilmiş , doz 6-12 mg’a çıkılmıştır. Bazı çalışmacılar 6-12 mg dozlara çıkmanın yan etkiler nedeni ile güç olduğunu rapor etmişlerdir. 1 ay veya daha üzeri sürede doz arttırmanın ve tam öğün yemek sonrası ilaç verilmesinin tolerabiteyi arttırabileceği gösterilmiştir.
Galantamin:
Yeni reverzibl ve kompetetif bir AKEI’dir. Bunun yanında allosterik olarak presinaptik nikotinik reseptörleri (nAChRs) modüle etmektedir.Bu çift etki mekanizması, Ach’e nAChR cevabının güçlü bir şekilde amplifiye olmasına yol açmaktadır. nAChR’de galantaminin modüle edici etkisi ile bunu takiben gelişen dengeli serotonin geri alımı arasında muhtemel bir neden sonuç ilişkisi vardır. Son günlerde yapılmış PC tabanlı bir sinaptik modelde galantaminin nAChR’de modülatör etkisine bağlı olarak dopamin düzeylerini artırdığı gösterilmiştir. Dahası prefrontal kortikal dopamin düzeylerinde artışın dikkat ve kognisyonu iyileştirdiği ve depresyon eğilimini azalttığı da gösterilmiştir. Dopamin hipoaktivitesinin anksiyeteyi artırdığı da bilinmektedir. Artmış dopamin salınımı ile dikkat, depresyon ve anksiyete üzerine etkileri arasındaki ilişkiyi ortaya koyan yeni modeller geliştirilmektedir. Bu modeller modülatör ilaç etkilerinin kantitatif olarak değerlendirmesine imkan vermektedirler.
Günde iki kez 8 mg/gün total dozla başlanmakta 4-6 hafta sonra 16 mg/gün gerektiğinde 4-6 hafta sonra 24 mg/gün doza çıkılmaktadır.

GLUTAMAT ANTAGONİSTLERİ: Memantin
Yüksek konsantrasyonlarda nörotoksik olan glutamatın, AH’nda hipokampus ve Kortikal alanlarda miktarının arttığı ve biriktiği saptanmıştır. Aşırı eksitatuar nörotransmisyonda N-metilD-aspartat (NMDA) reseptörleri rol oynamaktadır. Bu reseptörlerdeki iyon kanalları Ca+2’nın hücreye girişini artırarak hücre ölümüne neden olmaktadırlar. Memantin, nöronal disfonksiyona yol açabilen patolojik olarak yükselmiş tonik glutamat düzeylerinin etkisini bloke edebilen voltaj bağımlı, orta düzeyde afiniteye sahip non-kompetetif NMDA reseptör antagonistidir. Orta ila şiddetli AH’nın tedavisinde klinik olarak faydalı olduğu gösterilmiş ilk ilaçtır. 5 mg/gün dozunda başlanıp haftada 5 mg artışla 20 mg/gün dozuna titre edilir.
ANTİOKSİDANLAR
Selegilin, beyinde antioksidan etkiye sahip selektif bir MAO-B inhibitörü olup 2×5 mg/gün olarak verilir.
AH ile karoten, vitamin C ve vitamin E kullanımının ilişkisini araştırmak amacıyla Amerika’da 1991-1996 yılları arasında yürütülen büyük bir prospektif çalışmada (Washington Heights –Inwood Columbia Aging Project) ise farklı ve oldukça güvenilir sonuçlar elde edilmiştir. Demansı olmayan, 65 yaş üzerinde 980 kişi çalışmaya dahil edilmiş ve 4 yıl boyunca izlenmiştir. Elde edilen veriler yaş, eğitim, cinsiyet, sigara kullanımı, ApoE CE4 alleli varlığına göre gruplanıp analiz edildiğinde, diyetle veya diyete ek olarak karoten, vitamin C veya vitamin E kullanımı ile AH riskinin değişmediği saptanmıştır.
Gingko-biloba’nın (Egb 761) kognitif fonksiyonlarda hafif ve orta derecede demansta hastalığın stabilizasyonunda etkili, güvenli bir ilaç olduğu belirtilmiştir. Antioksidan etki, PAF (Platelet activating factor) antagonizması , plazma membran stabilizasyonu, vazoregülatör etki ,nöron metabolizmasının ve nörotransmisyonun düzenlenmesi yanında nöroproteksiyon sağladığı da öne sürülmektedir. Günde 3 kez 40 mg dozunda verilir.
NSAİD
NSAİD kullananlarda AH riskinin %30-70 oranda azabileceği ileri sürülmüştür. İlacın kullanım süresi iki yıl ve daha uzun süre olan olgularda AH’na yakalanma riskinin yarı yarıya azaldığı kaydedilmiştir(baltimero çalışması). Fakat yeni çift kör, plasebo kontrollü çalışmalarda bu görüş desteklenmemiştir. AH patolojisindeki nöritik plaklarda saptanan inflamatuar sürecin baskılanması ve prostoglandin sentezi veya NMDA glutamat eksitotoksisitesini ve serbest radikal oluşumunu azaltan siklooksijenaz aktivitesinin azaltılması gibi amaçlarla NSAİD’ ların antioksidanlar ile birlikte verilmesi düşünülebilir. Ayrıca COX-2 indüklenebilir bir enzimdir ve AH ‘de yükselmiş olduğu saptanmıştır, fakat yapılan çalışmalarda olumlu sonuçlar alınamamıştır.

ÖSTROJENLER
Östrojenler ile ach ve sinir büyüme faktör regülasyonunu etkileme , antioksidan aktivite , plazma da ApoE seviyesini inhibe etme , antienflamatuar ve beta amilıid azaltıcı etki (insanlarda gösterilememiştir), kolinerjik ve serotonerjik aktiviteyi artırma ve damarlar üzerine etki gözlenebilmektedir.
Fakat bazı postmenopozal, histerektomili hafif ya da orta derecede AH olgularında östrojen replasmanının hem kognitif hem de fonksiyonel sonuçlara plasebodan farklı bir etki göstermediği tespit edilmiştir. Bu nedenle AH tedavisi için östrojen önerilmemektedir.
STATİNLER

ANTİ-AMİLOİD YAKLAŞIMLAR
AH için spesifik gibi görünen nörotik plaklar β amiloid proteinlerden oluşmaktadır. Amiloid proteinlerde beyinde normal transmembran proteini olan APP’lerden oluşmaktadır. Sekretazların etkisiyle APP’den amiloid β peptidler oluşur. α sekretazlar amiloid birikimi ve yıkımıyla ilgili aktiviteyi artırırken; β ve γ sekretazların da yıkımla ilgili aktiviteyi baskıladığı bilinmektedir. Bu nedenle β amiloid birikimini azaltarak nörotik plak oluşumunun engellenmesi AH için en olası ve makul tedavi yaklaşımları olarak görülmektedir. Protein kinaz C, amiloid oluşumunu engelleyen diğer bir spesifik enzimdir. Bunun yanında, AH tedavisi için diğer bir moleküler yaklaşım ApoEε2 analoğu olabilecek maddelerdir.

Hazırlayan: Uzm Dr Ahmet Turan IŞIK
Moderatör: Doç Dr M Refik MAS
ALZHEİMER HASTALIĞI

KAYNAKLAR
20 Santos MD, Alkondon M, Pereira EFR, et al. The nicotinic allosteric potentiating ligand galantamine facilitates synaptic transmission in the mammelian central nervous system. Mol Pharmacol 2002;61:1222-34
23 Lazarewicz M, Spiros A, Finkel L, Carr R, Geerts H. The virtual synaptic cleft model, 2001 [data on file]. Understanding the cholinergic effects of reminyl using a virtual synaptic cleft. The International Conference on Alzheimer’s Disease and Related Disorders, Stockholm, 2002
24 Spiros A, Lazarewicz MT, Zhang L, et al. Galantamine increases dopamine output: insights using a virtual cross-talk model. ICAD 2002. Poster presentation. The International Conference on Alzheimer’s Disease and Related Disorders, Stockholm, 2002
25 Granon S, Passetti F, Thomas KL, Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW. Enhanced and impaired attentional performance after infusion of D1 dopaminergic receptor agents into rat prefrontal cortex. J Neurosci 2000;20:1208-15
26 Meyer JH, Kruger S, Wilson AA, et al. Lower dopamine transporter binding potential in striatum during depression. NeuroReport 2001;12:4121-5
27 Labarca C, Schwarz J, Deshpande P, et al. Point mutant mice with hypersensitive a4 nicotinic receptors show dopaminergic deficits and increased anxiety. Proc Natl Acad Sci, USA 2001;98:2786-91
Richter RW, Richter BZ: Alzheimer Hastalığı. Ankara, Güneş Kitapevi;2005.

Sizin İçin Seçtiklerimiz